Vedci zistili, prečo sa pečeň nemusí spamätať ani po tom, čo prestaneš piť alkohol
Alkohol môže narušiť regeneráciu pečene tým, že pečeňové bunky uviaznu v nefunkčnom medzistave. Vedci odhalili úlohu proteínu ESRP2 a chýb pri zostrihu RNA.
Alkohol dokáže pečeň poškodiť natoľko, že jej vlastná schopnosť obnovy prestane fungovať správnym spôsobom. Nová štúdia vedcov z University of Illinois Urbana-Champaign, Duke University a Chan Zuckerberg Biohub Chicago teraz ukázala, čo sa za tým môže skrývať. Poškodené pečeňové bunky sa totiž dostanú do akéhosi medzistavu, z ktorého sa nedokážu vrátiť späť k normálnej funkcii, informuje Science Daily.
Pečeň patrí medzi orgány s pozoruhodnou schopnosťou regenerácie. Keď sa poškodí, zdravé bunky dokážu dočasne zmeniť svoje vlastnosti, začať sa deliť a vytvoriť nové tkanivo. Po dokončení opravy sa následne vrátia do svojej pôvodnej, špecializovanej podoby. Pri závažnom poškodení spôsobenom alkoholom sa však tento proces môže zaseknúť.
Výskumníci porovnali zdravé vzorky pečene so vzorkami od ľudí s alkoholovou hepatitídou a cirhózou. V poškodenom tkanive si všimli nezvyčajný stav buniek. Tie sa síce začali meniť zo zrelých pečeňových buniek na menej špecializované bunky potrebné na regeneráciu, no celý proces nedokončili. Namiesto toho zostali niekde medzi.
Bunky sa dostanú do slepej uličky
Aby pečeň opravila poškodené tkanivo, zrelé bunky sa musia dočasne vrátiť do stavu podobného bunkám z raného vývoja. Takéto bunky majú väčšiu schopnosť deliť sa a vytvárať nové tkanivo. Po splnení úlohy sa však musia opäť premeniť na zrelé bunky, ktoré dokážu vykonávať svoju bežnú funkciu. Práve druhá časť procesu podľa nového výskumu pri alkoholom poškodenej pečeni zlyháva.
„Nie sú ani funkčnými dospelými bunkami, ani množiacimi sa progenitorovými bunkami. Keďže nefungujú, na zostávajúce bunky sa vytvára čoraz väčší tlak. Tie sa pokúšajú regenerovať, no tiež končia v tomto neproduktívnom stave podobnom progenitorovým bunkám,“ uviedli spoluautori štúdie Ullas Chembazhi a Sushant Bangru.
Vzniká tak nepríjemný začarovaný kruh. Čím viac buniek zostane v tomto stave, tým menej buniek dokáže zabezpečiť normálnu činnosť pečene. Zvyšné bunky preto dostanú ešte väčšiu záťaž a pokúsia sa poškodenie napraviť. Aj ony však môžu skončiť v rovnakom stave.
Neprehliadni
Pri pokročilom ochorení tak môže pečeň postupne strácať schopnosť vykonávať svoju prácu aj schopnosť opravovať vlastné poškodenie.
Problém môže byť ukrytý v RNA
Vedci následne hľadali príčinu, ktorá bunkám bráni dokončiť regeneráciu. Zamerali sa pritom na RNA, ktorá prenáša genetické informácie z DNA k mechanizmom vyrábajúcim bielkoviny. RNA však musí pred použitím prejsť úpravou. Bunky z nej odstránia nepotrebné časti a zostávajúce úseky spoja. Tento proces sa nazýva RNA splicing, teda zostrih RNA.
Výsledný zápis pritom môže ovplyvniť nielen to, akú bielkovinu bunka vytvorí, ale aj to, kam sa daná bielkovina v bunke dostane. Toto je oblasť, kde vedci objavili zásadný problém. V poškodených pečeniach zaznamenali nesprávny zostrih RNA pri tisícoch génov. Chyby pritom zasiahli dôležité bunkové procesy.
„Pri porovnaní vzoriek sme videli, že pri alkoholovom ochorení pečene dochádza k nesprávnemu zostrihu RNA vo veľkom rozsahu, pri tisícoch génov, a ovplyvňuje to hlavné funkcie bielkovín,“ vysvetlil profesor biochémie Auinash Kalsotra z University of Illinois.
Vedci pritom narazili na ďalšiu dôležitú stopu. V poškodených bunkách chýbalo dostatočné množstvo proteínu ESRP2.
Jeden proteín môže mať veľký význam
ESRP2 pomáha bunkám správne upravovať RNA. Keď ho majú poškodené pečeňové bunky málo, pri mnohých RNA molekulách vzniknú chyby. Dôsledky však nespočívajú iba v tom, že vznikne nesprávna bielkovina. Chybný zostrih môže zmeniť aj časť bielkoviny, ktorá určuje jej umiestnenie v bunke. To je pomerne dôležité. Bielkovina totiž nemusí fungovať kdekoľvek. Niektoré potrebujú pôsobiť napríklad v jadre bunky, kde sa nachádza DNA a kde prebieha regulácia génov.
Pri poškodených pečeňových bunkách však vedci našli proteíny potrebné na regeneráciu v cytoplazme. Namiesto jadra sa tak nachádzali na nesprávnom mieste.
„Množstvo RNA aj bielkoviny bolo rovnaké, ale bielkovina sa nenachádzala na správnom mieste, aby mohla fungovať,“ uviedol Kalsotra.
To môže vysvetľovať, prečo samotné množstvo niektorých bielkovín nemusí byť dobrým ukazovateľom toho, či bunka funguje správne.
Vedci našli aj možného vinníka
Výskumníci následne overili úlohu ESRP2 na myšiach. Zvieratá bez génu potrebného na tvorbu tohto proteínu vykázali poškodenie pečene a zlyhanie regenerácie podobné tomu, ktoré vedci pozorovali pri pokročilom alkoholovom ochorení pečene u ľudí. To však otvorilo ďalšiu otázku, prečo hladina ESRP2 klesne? Odpoveď podľa výsledkov štúdie súvisí so zápalom.
Alkohol môže pri spracovaní v pečeni poškodiť bunky a vyvolať zápalovú reakciu. Do poškodeného tkaniva následne prichádzajú imunitné bunky a aktivujú sa aj ďalšie bunky, ktoré pečeň podporujú. Tie uvoľňujú množstvo zápalových a rastových faktorov.
Výskumníci zistili, že tieto signály dokážu potlačiť tvorbu aj aktivitu ESRP2. Keď ho ubudne, RNA splicing sa naruší a pečeňové bunky môžu zostať zaseknuté v nefunkčnom medzistave.
Vedci potom v laboratóriu otestovali, či sa dá tento proces narušiť. Použili molekulu, ktorá blokuje receptor jedného zo zápalových faktorov.
Po zásahu sa hladina ESRP2 zvýšila a zostrih RNA sa priblížil k normálnemu stavu. Výsledok zatiaľ neznamená, že máme novú liečbu alkoholového ochorenia pečene. Výskum však ukázal konkrétnu molekulárnu cestu, ktorú by ďalšie štúdie mohli preskúmať.
Vedci zároveň vidia ďalšiu možnosť v diagnostike. Nesprávne zostrihané RNA molekuly by totiž mohli v budúcnosti slúžiť ako biologické ukazovatele poškodenia pečene. Mohli by pomôcť pri sledovaní priebehu ochorenia alebo pri hodnotení toho, ako pečeň reaguje na liečbu.
„Ak dokážeme opraviť chyby v zostrihu, možno budeme schopní zlepšiť zotavenie a obnoviť poškodenú pečeň,“ povedal Kalsotra.
Nová štúdia tak pridáva ďalší diel do skladačky toho, prečo sa vážne poškodená pečeň niekedy nedokáže spamätať ani po odstránení samotnej príčiny poškodenia. Namiesto jednoduchého nedostatku zdravých buniek môže byť problém ukrytý aj v tom, že bunky dostanú nesprávne genetické inštrukcie a nedokážu dokončiť proces, ktorý ich má vrátiť do funkčného stavu.
