Stukovatenie pečene nemusí prerásť do fibrózy. Vedci našli enzým, ktorý môže chrániť pečeň pred vážnym poškodením

Stukovatenie pečene môže celé roky prebiehať bez výrazných príznakov. U časti pacientov však ochorenie postupne prejde do závažnejšej formy MASH, pri ktorej sa k nahromadenému tuku pridáva zápal, poškodzovanie pečeňových buniek a fibróza, teda jazvenie tkaniva. Práve tento proces môže časom viesť k vážnemu poškodeniu pečene a v pokročilých prípadoch až k zlyhaniu orgánu.

Obsah článku · 4 časti

1. Keď sa pečeň začne jazviť, možnosti liečby sa zužujú
2. Pečeň pri chorobe prichádza o jeden zo svojich ochranných mechanizmov
3. Bunky prestávali odstraňovať poškodené mitochondrie
4. Keď vedci obnovili ochranný mechanizmus, pečeň sa začala zlepšovať

Nová štúdia tímu vedeného vedcami z Cedars-Sinai odhalila mechanizmus, ktorý môže pri zhoršovaní ochorenia zohrávať dôležitú úlohu. Výskumníci zistili, že v pečeňových bunkách pri MASH klesá množstvo enzýmu UBE2N. Keď jeho hladinu u laboratórnych myší zvýšili, v pečeni ubudlo tuku, zápalu aj jazvenia.

Odoberaj Vosveteit.sk cez Telegram a prihlás sa k odberu správ

Keď sa pečeň začne jazviť, možnosti liečby sa zužujú

Základom liečby MASLD a MASH zostáva úprava životného štýlu, zníženie hmotnosti a kontrola problémov, ktoré ochorenie podporujú, napríklad cukrovky 2. typu alebo obezity. V posledných rokoch pribudli aj lieky určené pre vybrané skupiny pacientov s MASH a fibrózou, možnosti liečby však stále závisia od štádia ochorenia a zdravotného stavu konkrétneho pacienta.

Pri pokročilej fibróze môže postupne vzniknúť cirhóza. Normálne pečeňové tkanivo sa vtedy nahrádza jazvami a orgán začne strácať schopnosť plniť svoje funkcie.

Jedným z procesov, ktorý vedci s postupom ochorenia spájajú, je poškodzovanie mitochondrií. Mitochondrie zodpovedajú za produkciu bunkovej energie. Ak prestanú fungovať správne a bunka ich nedokáže včas odstrániť, rastie v nej metabolický stres a poškodenie.

Súvisí s tým

Vedci našli skrytého vinníka choroby, ktorá trápi milióny ľudí. Nový liek zabránil vážnemu poškodeniu pečene

Pečeň pri chorobe prichádza o jeden zo svojich ochranných mechanizmov

Výskumníci zistili, že množstvo enzýmu UBE2N v hepatocytoch, teda hlavných bunkách pečene, pri MASH klesá. UBE2N sa podieľa na ubikvitinácii, pri ktorej bunka pripája k proteínom malé molekulové značky a tým ovplyvňuje ich správanie či pohyb vo vnútri bunky.

V tomto prípade ide konkrétne o K63-väzbovú ubikvitináciu. Takéto označenie neslúži primárne na zničenie proteínu, ale skôr ako signál, ktorý ovplyvní, kam sa má presunúť a s akými ďalšími molekulami bude spolupracovať.

„Enzým UBE2N zrejme chráni pečeň pred zápalom a poškodením spojeným s MASH tým, že pomáha odstraňovať poškodené mitochondrie a podporuje rozklad tuku. Keď hladina enzýmu klesla, videli sme viac poškodených buniek a väčšie poškodenie pečene,“ uviedol Ekihiro Seki, spoluautor štúdie a profesor medicíny a biomedicínskych vied na Cedars-Sinai.

Štúdia publikovaná v časopise Nature Metabolism zároveň opisuje, prečo UBE2N pri MASH ubúda. Vedci identifikovali regulačný proteín THAP11, ktorý v postihnutých hepatocytoch tlmí expresiu UBE2N.

Keď gén Ube2n vyradili priamo v pečeňových bunkách myší a zvieratá kŕmili diétou s vysokým obsahom tukov a cukrov, simulujúcou západný typ stravovania, ochorenie malo výrazne ťažší priebeh. Myši mali viac zápalu aj fibrózy.

Bunky prestávali odstraňovať poškodené mitochondrie

Kľúčom k odstraňovaniu poškodených mitochondrií je mitofágia, prirodzený čistiaci proces, ktorým si bunka priebežne udržiava funkčné mitochondrie. UBE2N doň vstupuje spolu s proteínmi PARKIN a p62.

Výskumníci zistili, že UBE2N podporuje K63-viazanú ubikvitináciu proteínu p62 na lyzíne 420. Takto upravený p62 sa presunie k poškodenej mitochondrii a pomôže zabezpečiť jej odstránenie.

Pri nedostatku UBE2N sa však p62 začne hromadiť v cytoplazme. Súčasne dochádza k nadmernej aktivácii NRF2, jedného z hlavných regulátorov bunkovej odpovede na stres. V skúmanom modeli MASH táto kombinácia podporovala PANoptózu, pri ktorej sa prelínajú mechanizmy pyroptózy, apoptózy a nekroptózy a zároveň sa môže zosilňovať zápal v pečeňovom tkanive.

Význam p62 vedci overili ďalším experimentom. Keď spolu s génom Ube2n vyradili aj Sqstm1 (zodpovedný za tvorbu proteínu p62), následky straty UBE2N sa zmiernili. Hromadenie p62 teda podľa výsledkov nie je iba sprievodným javom ochorenia, ale priamo sa podieľa na jeho zhoršovaní.

Keď vedci obnovili ochranný mechanizmus, pečeň sa začala zlepšovať

Opačný zásah, umelé zvýšenie expresie UBE2N v pečeni myší, priniesol jasné zlepšenie. V tkanive kleslo množstvo nahromadeného tuku, zmiernil sa zápal aj fibróza. Zlepšili sa tak rovnaké prejavy ochorenia, ktoré sa po vyradení UBE2N zhoršovali.

Experimenty zároveň ukázali, že p62 môže byť zaujímavým cieľom pre budúce liečivá. Zásah do tejto dráhy totiž dokázal ovplyvniť priebeh MASH aj fibrózy u skúmaných zvierat.

„Identifikácia úlohy tohto enzýmu pri regulácii mitochondrií v pečeni je dôležitým krokom v chápaní stukovatenej choroby pečene,“ povedala Shelly Lu, riaditeľka Karsh Division of Gastroenterology and Hepatology na Cedars-Sinai. „Ďalšie štúdie môžu otestovať, či posilnenie tejto ochrannej dráhy dokáže doplniť existujúcu liečbu, identifikovať pacientov, ktorí z nej budú mať najväčší úžitok, a viesť k novým terapeutickým prístupom na zabránenie pokročilej chorobe.“

Výskum je zatiaľ predklinický. Experimenty, pri ktorých vedci UBE2N cielene vyradili alebo zvýšili jeho expresiu, prebehli na myšiach a laboratórnych modeloch. Znížené množstvo UBE2N však výskumníci potvrdili aj v ľudských hepatocytoch s MASH, čo naznačuje presah objavu do ľudskej medicíny.

Prípadná liečba zameraná na UBE2N alebo p62 si preto najprv vyžiada ďalšie overovanie v laboratóriách a až potom klinické skúšky na ľuďoch.