Bežný liek na tlak zosilnil účinok lieku proti rakovine. Vedci už kombináciu skúšajú u pacientov
Bežný liek na tlak telmisartan v štúdii zosilnil účinok olaparibu aj pri nádoroch bez mutácií BRCA. Kombináciu už testujú u pacientov.
Niekedy sa odpoveď na zložitý problém skrýva medzi liekmi, ktoré lekári používajú celé roky. Výskumníci z Dartmouth Cancer Center zistili, že telmisartan, bežný liek na vysoký krvný tlak, dokáže v bunkových a zvieracích modeloch výrazne zosilniť účinok protinádorového lieku olaparib. Kombinácia zabrala aj pri vybraných nádoroch bez mutácií BRCA a v modeloch, ktoré už boli voči liečbe odolné.
Olaparib patrí medzi PARP inhibítory. Tieto lieky blokujú enzýmy, ktoré pomáhajú bunkám opravovať poškodenú DNA. Najlepšie zaberajú pri nádoroch s poruchou homológnej rekombinácie, teda jedného z hlavných systémov opravy DNA. Takúto slabinu často spôsobujú mutácie génov BRCA1 alebo BRCA2.
PARP inhibítory síce dokážu zabrať aj u niektorých pacientov bez týchto mutácií, no ich účinok býva obmedzenejší a nádory si na ne môžu časom vytvoriť odolnosť. A práve túto bariéru by mohol telmisartan prelomiť.
Nádory zostali schopné opravovať DNA, napriek tomu boli zraniteľnejšie
Tím pod vedením onkológa Tylera J. Curiela testoval kombináciu telmisartanu s olaparibom vo viacerých nádorových modeloch. Výsledky štúdie, ktorú publikoval časopis Journal for ImmunoTherapy of Cancer, ukázali, že telmisartan zosilnil cytotoxický účinok olaparibu, teda jeho schopnosť poškodzovať a usmrcovať nádorové bunky.
Efekt vedci pozorovali aj pri vybraných BRCA wild-type nádoroch, teda nádoroch bez mutácie BRCA. Kombinácia spôsobila väčšie poškodenie DNA a častejšie zastavila bunky vo fáze G2/M, keď sa pripravujú na delenie.
Neprehliadni
Výskumníkov však prekvapilo, že telmisartan nefungoval tak, ako pôvodne predpokladali. Nenarušil homologickú rekombináciu ani ďalšie sledované mechanizmy opravy DNA. Nádorové bunky teda nepripravil o ich hlavné opravné systémy, ako to robia niektoré iné experimentálne kombinácie.
Prečo potom olaparib zrazu účinkoval silnejšie, zatiaľ nie je úplne jasné. Vedci zachytili následky tejto spolupráce, no konkrétny molekulárny mechanizmus ešte musia rozobrať.
DNA sa dostala tam, kam nemala. Nádor tým prezradil sám seba
Dôležitú úlohu v celom procese zohrával systém STING. Ide o vnútrobunkový poplach, ktorý sa aktivuje, keď sa DNA objaví v cytoplazme, teda mimo bunkového jadra, kde sa bežne nachádzať nemá.
Samotný telmisartan aktivoval STING iba zanedbateľne. Keď ho však vedci spojili s olaparibom, v cytoplazme nádorových buniek sa nahromadilo viac DNA a poplašné signály výrazne zosilneli. Poškodenie vnútri bunky tak zalarmovalo imunitný systém v jej okolí.
Aktivácia STING následne podporila signály interferónov typu I, ktoré môžu urobiť nádor viditeľnejším pre imunitnú obranu. Pokusy na zvieracích modeloch ukázali, že bez funkčného STING v nádore a nadväzujúcich interferónových signálov telmisartan účinok olaparibu nezosilnil.
Ostatné lieky z rovnakej skupiny tento účinok nemali
Telmisartan patrí medzi blokátory receptorov angiotenzínu II, známe pod skratkou ARB. Lekári ich bežne predpisujú pri vysokom krvnom tlaku. Výskumníci však otestovali aj ďalšie lieky z rovnakej skupiny a podobný účinok pri nich nevideli.
Za výsledkom preto zrejme nestojí iba blokovanie receptorov angiotenzínu, ale iná vlastnosť chemickej štruktúry telmisartanu. Autori úlohu klasického ARB účinku úplne nevylúčili, samotný však pozorovanú spoluprácu s olaparibom nevysvetľuje.
Telmisartan zároveň znižoval množstvo proteínu PD-L1 v nádorových bunkách. PD-L1 pomáha nádorom tlmiť útok imunitného systému. Tento pokles však nebol hlavným dôvodom, prečo kombinácia fungovala. Vedci totiž pozorovali zosilnenie účinku olaparibu aj v nádoroch, kde signály PD-L1 nehrali rozhodujúcu úlohu.
Prvé výsledky u pacienta prekvapili aj samotných vedcov
Dartmouth Cancer Center už kombináciu skúša aj u pacientov. Jedno klinické skúšanie zahŕňa mužov s metastatickým kastračne rezistentným karcinómom prostaty. Ide o rakovinu, ktorá sa rozšírila do ďalších častí tela a pokračuje v raste napriek potlačeniu mužských pohlavných hormónov.
Druhé skúšanie sa zameriava na pacientky s rakovinou vaječníkov rezistentnou na liečbu na báze platiny. Pri tejto forme ochorenia sa nádor po liečbe rýchlo vráti alebo napriek nej pokračuje v raste.
Curiel uviedol, že prvý pacient zaradený do skúšania pri rakovine prostaty reagoval na liečbu výnimočne. Čo presne tým myslel, však Dartmouth nezverejnil. Nie je teda známe, či sa pacientovi zmenšil nádor, klesla hladina PSA alebo sa ochorenie na určitý čas zastavilo. Skúšanie je navyše zatiaľ vo fáze I a jeho hlavným cieľom je overiť, ako pacienti telmisartan znášajú. Takáto reakcia vedcov potešila, na hodnotenie účinnosti je však ešte priskoro.
Telmisartan má oproti novým liekom jednu veľkú výhodu
Telmisartan má oproti novým experimentálnym látkam veľkú výhodu. Lekári ho poznajú, užíva sa vo forme tablety, je široko dostupný a jeho bezpečnostný profil je dobre preskúmaný. Vďaka tomu sa môže dostať do klinického testovania podstatne rýchlejšie než liek vyvíjaný od nuly.
Ak skúšania potvrdia výsledky z laboratória, telmisartan by mohol rozšíriť účinok PARP inhibítorov aj na časť pacientov, ktorých nádory nemajú typické poruchy opravy DNA alebo si voči liečbe vytvorili odolnosť. Do bežnej onkologickej praxe má však táto kombinácia stále ďaleko.
Curiel zároveň tvrdí, že potenciál telmisartanu sa nemusí končiť pri PARP inhibítoroch. Jeho tím má indície, že by mohol podporovať aj účinok niektorých chemoterapií a imunoterapií. Tie však zatiaľ čakajú na dôkladnejšie testovanie.
Výsledky preto nie sú dôvodom, aby pacienti s rakovinou začali telmisartan užívať na vlastnú päsť. Liek znižuje krvný tlak a môže ovplyvniť ďalšiu liečbu. Či táto nečakaná spolupráca dvoch známych liekov pomôže pacientom aj mimo laboratória, ukážu až prebiehajúce klinické skúšania.
