Nádorové bunky používajú trik, ako uniknúť imunite. Nový výskum ukazuje, že sa im môže škaredo vypomstiť
Vedci objavili zvláštny paradox rakoviny. Keď sa nádor pokúša ukryť pred imunitou, môže tým odhaliť slabinu, ktorú by raz mohla využiť nová liečba.
Nádorové bunky často prežívajú vďaka tomu, že sa naučia zmiznúť z dohľadu imunity. Vypnú molekuly MHC I, teda akési biologické menovky, podľa ktorých ich vedia rozpoznať zabijácke CD8+ T bunky. Lenže nový výskum ukazuje nepríjemný háčik pre samotný nádor. Keď sa takto skryje pred jednou časťou imunitného systému, môže sa zároveň stať citlivejší na útok iných T buniek.
Výskumníci z Baylor College of Medicine a University of Michigan tým narušili predstavu, ktorá v imunológii platila celé desaťročia. Molekuly MHC I sa spájali hlavne s CD8+ T bunkami, zatiaľ čo MHC II s CD4+ T bunkami, často označovanými ako pomocné T bunky. Nová štúdia však naznačuje, že strata MHC I nie je len únikový trik nádoru. V určitých situáciách môže byť aj jeho slabým miestom, pretože bunky bez tejto ochrany horšie znášajú útok CD4+ T buniek.
Vedci tento paradox overovali na myšacích modeloch aj na dátach od pacientov. Ukázalo sa, že bunky bez MHC I nie sú automaticky slabšie voči každému typu poškodenia. Problém nastáva najmä vtedy, keď na ne zatlačia CD4+ T bunky. Vtedy sa v nich ľahšie rozbieha ferroptóza, teda typ bunkovej smrti, pri ktorom železo a oxidačný stres poškodzujú tukové zložky bunkovej membrány. Nádorová bunka sa tak síce môže schovať pred klasickými zabijáckymi T bunkami, no zároveň horšie znáša útok z inej strany imunitného systému.
Rovnaký princíp sa neukázal iba pri nádoroch. Výskumníci ho videli aj v modeloch transplantácie kostnej drene, kde môže imunitný systém darcu napadnúť tkanivá pacienta, najmä črevo. Tento stav sa označuje ako reakcia štepu proti hostiteľovi. Dáta od pacientov liečených imunoterapiou zároveň naznačili, že nádory s nižšou hladinou MHC I môžu v niektorých prípadoch súvisieť s vyššou prítomnosťou CD4+ T buniek a lepšou odpoveďou na liečbu. Nie je to však dôkaz hotovej terapie, skôr stopa, ktorú bude treba potvrdiť vo väčších klinických štúdiách.
CD4+ T bunky nemusia byť len pomocníkmi. Pri nádoroch bez MHC I môžu útočiť inak
CD4+ T bunky sa v učebniciach často opisujú ako pomocníci imunity. Ich úlohou je koordinovať obranu, dávať signály ďalším bunkám a riadiť, kam sa má imunitná odpoveď pohnúť. Táto štúdia však ukazuje, že pri bunkách so stratou MHC I môžu zohrávať oveľa tvrdšiu úlohu. Nejde len o riadenie útoku, ale aj o tlak na cieľové bunky, ktorý ich môže dostať do ferroptózy.
Neprehliadni
Práve preto je objav zaujímavý aj mimo samotnej rakoviny. Dr. Pavan Reddy z Baylor College of Medicine upozorňuje, že ak sa výsledky podarí ďalej potvrdiť, môžu mať dosah na viacero T bunkami riadených imunitných reakcií, nielen na onkológiu a transplantačnú medicínu. Inými slovami, vedci nenarazili iba na zvláštnosť jedného typu nádoru, ale možno na širšie pravidlo, podľa ktorého strata MHC I mení citlivosť buniek na útok CD4+ T buniek.
Pre imunoterapiu je to dôležité najmä preto, že nádory s nízkou hladinou MHC I sa často považovali za problémové. Keďže sa horšie ukazujú CD8+ T bunkám, mohli pôsobiť ako takzvané imunitne studené nádory. Nové dáta však naznačujú, že práve v tejto skupine môže byť zmysluplné viac sledovať CD4+ T bunky a hľadať spôsob, ako ich odpoveď využiť. Stále však nejde o hotovú liečbu, ale o smer, ktorý budú musieť potvrdiť väčšie klinické štúdie.
Nádorové bunky bez MHC I môžu skolabovať cez bunkovú smrť závislú od železa
Ferroptóza je v tomto výskume dôležitá preto, že ukazuje, ako môže nádorová bunka doplatiť na vlastný únikový trik. Nejde o obyčajné odumretie bunky. Pri ferroptóze sa poškodzuje najmä tuková vrstva bunkovej membrány a celý proces súvisí so železom, oxidačným stresom a signálmi, ktoré vytvára imunitný systém. Vedci zistili, že bunky bez MHC I horšie znášali tlak CD4+ T buniek a ľahšie sa v nich rozbiehalo poškodzovanie membrán, ktoré môže skončiť ich zánikom.
Podstatnú úlohu tu zohrával interferón gama, teda IFNγ. Ide o signálnu molekulu, ktorou T bunky menia správanie cieľových buniek a tlačia imunitnú reakciu konkrétnym smerom. V modeloch štúdie práve tento signál prispieval k tomu, že bunky s chýbajúcim MHC I boli citlivejšie na ferroptózu. Nádorová bunka sa teda síce môže schovať pred CD8+ T bunkami, no zároveň môže stratiť časť odolnosti voči inému typu imunitného tlaku.
Rovnaký mechanizmus môže mať aj temnejšiu stránku. Pri transplantácii kostnej drene môže imunitný systém darcu napadnúť tkanivá pacienta a poškodiť napríklad črevo. Výskum naznačuje, že aj tu môže ferroptóza prispievať k závažnosti reakcie štepu proti hostiteľovi. To zároveň dáva nový biologický kontext starším klinickým pozorovaniam, podľa ktorých môže preťaženie železom súvisieť s horším priebehom komplikácií po transplantácii.
Pre liečbu rakoviny to zatiaľ neznamená jednoduchý návod, ale nový smer premýšľania. Nádory s nízkou hladinou MHC I sa dlho brali ako problém, pretože sa horšie ukazujú klasickým zabijáckym CD8+ T bunkám. Nové dáta však naznačujú, že práve takéto nádory by mohli mať inú slabinu, ktorú by v budúcnosti mohli využiť stratégie posilňujúce CD4+ T bunkovú odpoveď. Stále však platí, že túto myšlienku musia potvrdiť väčšie klinické štúdie.
