Rakovinové bunky využívajú skrytý „vypínač“ imunity. Vedci odhalili, ako funguje
Vedci z Mayo Clinic odhalili, ako proteín TRAILshort tlmí T bunky a pomáha nádorom unikať imunite. Objav môže zlepšiť účinnosť CAR-T terapie.
T bunky patria medzi hlavné zbrane imunitného systému proti rakovine. Dokážu rozpoznať nádorové bunky a následne ich zničiť. Niektoré nádory však využívajú spôsob, ako túto odpoveď zabrzdiť ešte skôr, než sa naplno rozbehne. Výskumníci z Mayo Clinic teraz ukázali, ako tento mechanizmus funguje a kde by sa dal terapeuticky narušiť.
Štúdia publikovaná v Journal of Clinical Investigation opisuje dovtedy neznámu funkciu proteínu TRAILshort. Ide o skrátený variant bielkoviny TRAIL. Už skôr bolo známe, že dokáže blokovať TRAIL-mediated apoptózu, teda bunkovú smrť vyvolanú touto dráhou. Nová práca ukazuje, že TRAILshort zároveň priamo tlmí aktivitu T buniek.
TRAILshort sa viaže na receptor DR5 na ich povrchu a aktivuje proteín SHP-1. Práve tu sa začína problém.
TRAILshort preruší povel, ktorý má T bunku aktivovať
Keď T bunka zachytí cez receptor TCR správny signál, vo vnútri bunky sa rozbehne kaskáda molekulárnych udalostí. Jedným z prvých dôležitých článkov je proteín ZAP-70.
TRAILshort sa neviaže priamo na TCR. Naviaže sa na receptor DR5, ktorý patrí medzi takzvané death receptory, a cez neho aktivuje SHP-1. Ten následne ZAP-70 defosforyluje a naruší jeho spojenie s CD3ζ. Signál z TCR sa tým oslabí ešte na začiatku celej reťaze.
Neprehliadni
T bunka teda nádor nemusí doslova prestať „vidieť“. Problém vzniká po aktivácii receptora, keď sa vnútorný signál nedokáže normálne rozvinúť. T bunka sa slabšie aktivuje, menej sa rozmnožuje a produkuje menej cytokínov potrebných pre imunitnú odpoveď. Výskumníci zaznamenali napríklad pokles IFN-γ a IL-2.
Mechanizmus overovali pomocou fosfoproteomiky, špecifických protilátok a viacerých genetických aj farmakologických zásahov. SHP-1 inhibovali liekmi, znižovali jeho množstvo pomocou siRNA a použili aj CRISPR. Keď jeho aktivitu vyradili, potlačenie T buniek spôsobené TRAILshort sa podarilo zvrátiť.
Zvýšené hladiny TRAILshort výskumníci spájali s melanómom, rakovinou pľúc, prsníka, pankreasu a vaječníkov či Hodgkinovým lymfómom. Zvýšené hodnoty našli aj pri niektorých infekčných ochoreniach, napríklad COVID-19, tuberkulóze a hepatitíde C.
CAR-T bunky narazili na rovnakú brzdu
CAR-T terapia patrí medzi najpokročilejšie formy imunoterapie. Lekári pacientovi odoberú T bunky, geneticky ich upravia tak, aby na povrchu niesli receptor schopný rozpoznať konkrétny znak nádoru, a následne ich vrátia späť do tela.
V predklinických modeloch však prítomnosť TRAILshort oslabila schopnosť CD19 CAR-T buniek dostať nádor pod kontrolu.
Výskumníci tento efekt sledovali aj v humanizovaných myších modeloch. TRAILshort podporoval prežívanie transformovaných buniek a buniek Hodgkinovho lymfómu L428. Pri modeli lymfómu JeKo-1 stromálne bunky produkujúce TRAILshort zhoršovali kontrolu nádoru pomocou CAR-T buniek.
Autori preto navrhujú protilátky zamerané na unikátny C-koniec TRAILshort. V budúcnosti by sa mohli kombinovať s CAR-T terapiou, inhibítormi imunitných kontrolných bodov alebo terapeutickými vakcínami proti rakovine. Blokovanie TRAILshort v experimentoch obnovovalo aktivitu T buniek, no zatiaľ ide o predklinické výsledky.
„Objavenie úlohy TRAILshort a toho, ako inhibuje CAR-T bunky, otvára dvere novej terapeutickej stratégii na zlepšenie ich aktivity. Je to dôležitý krok pri snahe urobiť CAR-T terapiu účinnejšou pre pacientov s rakovinou,“ hovorí Saad Kenderian, onkológ z Mayo Clinic Comprehensive Cancer Center a spoluautor štúdie.
Nádor si jednou molekulou chráni seba aj oslabuje T bunky
TRAILshort môže nádorovým bunkám pomáhať dvoma rozdielnymi mechanizmami. Vedci už predtým vedeli, že ako skrátená forma TRAIL dokáže brániť bunkovej smrti sprostredkovanej klasickou TRAIL dráhou. Nová práca k tomu pridáva schopnosť tlmiť T bunky.
Proteín sa nenachádza iba na povrchu bunky, ktorá ho vytvorila. Výskumníci ho zachytili aj v extracelulárnych vezikulách, drobných membránových útvaroch, ktorými bunky prenášajú molekuly do svojho okolia. TRAILshort tak môže ovplyvňovať aj susedné bunky v nádorovom mikroprostredí.
Pre nádor je takýto mechanizmus výhodný. Znižuje jeho citlivosť na jednu z ciest bunkovej smrti a zároveň oslabuje T bunky, ktoré by ho mali napadnúť.
Pri rakovine ho chcú zablokovať. Pri autoimunite by ho mohli naopak pridať
TRAILshort sa nespája iba s rakovinou. Výskumníci ho skúmali aj pri HIV, ďalších chronických infekciách a poruchách imunitnej regulácie.
Andrew Badley upozorňuje, že TRAILshort sa objavuje pri rakovine, HIV, COVID-19, tuberkulóze, lupuse aj Crohnovej chorobe. Podľa neho to môže znamenať, že ide o širší regulačný mechanizmus imunity, nie o zvláštnosť jedného ochorenia.
Pri autoimunitných chorobách však treba závery formulovať opatrne. Zo štúdie nemožno vyvodiť, že pri každom takomto ochorení je TRAILshort nedostatok. Autori hovoria o stavoch charakterizovaných jeho nedostatočnou expresiou. Práve tam by teoreticky mohlo dávať zmysel TRAILshort lokálne doplniť a utlmiť T bunky, ktoré reagujú príliš silno.
Podobný princíp opisujú aj pri transplantáciách. Geneticky upravený štep produkujúci TRAILshort by mohol v jeho bezprostrednom okolí tlmiť T bunky zodpovedné za odmietnutie transplantovaného tkaniva a potenciálne znížiť potrebu systémovej imunosupresie. Zatiaľ však ide iba o návrh, ktorý treba ďalej overiť.
Vedci našli cieľ. Teraz musia ukázať, či funguje aj u ľudí
Výsledky zatiaľ pochádzajú z bunkových experimentov a predklinických modelov vrátane humanizovaných myší. Štúdia preto nedokazuje, že blokovanie TRAILshort bude bezpečné alebo účinné u pacientov s rakovinou.
Mayo Clinic uvádza aj ďalšiu možnosť využitia. TRAILshort by mohol slúžiť ako biomarker, ktorý pomôže identifikovať nádory vhodné pre konkrétne cielené terapeutické prístupy. Aj táto možnosť potrebuje ďalšie overenie.
Ďalším krokom výskumníkov bude zistiť, či je blokovanie TRAILshort bezpečné aj v ľudskom organizme a pri ktorých nádoroch alebo skupinách pacientov by mohlo priniesť najväčší úžitok.
