Vedci našli nový spúšťač Alzheimerovej choroby aj látku, ktorá môže výrazne pribrzdiť jej postup
Alzheimerova choroba nemusí súvisieť len s amyloidom. Vedci ukázali, že poškodený enzým GRK2 môže oberať nervové bunky o energiu a urýchľovať ich poškodenie.
Alzheimerova choroba sa navonok prejaví zabúdaním, stratou orientácie a postupným rozpadom schopností, ktoré človek predtým bral ako samozrejmosť. V mozgu sa však tento proces začína oveľa hlbšie, na úrovni nervových buniek. Vedci z ETH Zürich ukazujú, že dôležitú úlohu môže zohrávať porucha mitochondrií, teda malých bunkových elektrární, ktoré dodávajú neurónom energiu.
Tím profesorky Ursuly Quitterer sledoval tento mechanizmus takmer dvadsať rokov. V centre pozornosti skončil enzým GRK2, ktorý v zdravých bunkách pomáha reagovať na signály, záťaž a stres. Pri Alzheimerovej chorobe sa však časť tohto enzýmu mení na poškodenú formu. Tá sa začne zhlukovať a usádzať práve tam, kde to bunka potrebuje najmenej, pri mitochondriách.
Poškodený enzým GRK2 sa začne lepiť na mitochondrie
GRK2 nie je v bunke náhodný proteín navyše. Za normálnych okolností pomáha nervovým bunkám udržať poriadok v tom, ako reagujú na vonkajšie signály. Problém nastáva vtedy, keď sa jeho poškodená forma začne hromadiť vo forme zhlukov. Quittererovej tím tieto zhluky našiel vo vzorkách mozgového tkaniva od pacientov s demenciou pravdepodobne spôsobenou Alzheimerovou chorobou a rovnaký jav pozoroval aj u myší s modelom tohto ochorenia.
Významné je, že tieto zhluky sa neusádzajú hocikde. Viažu sa na mitochondrie a narúšajú ich fungovanie. Vedci zároveň ukázali, že poškodený GRK2 zachytáva ďalší proteín s názvom TOMM6, ktorý súvisí s fungovaním vstupných brán mitochondrií. Ak tieto brány nepracujú správne, mitochondria horšie zvláda svoju úlohu a neurón sa dostáva do energetického stresu. Inak povedané, bunka má stále svoju elektráreň, no jej prívody a výstupy sa začínajú upchávať.
Amyloid beta môže poškodený GRK2 ešte viac roztočiť
Najvážnejšie na celom mechanizme je, že nejde o jednorazové poškodenie. Keď mitochondrie nevládzu, nervová bunka sa dostáva do stresu. V takom prostredí sa ľahšie rozbiehajú procesy spojené s tvorbou amyloidu beta. Amyloid beta patrí medzi najznámejšie biologické znaky Alzheimerovej choroby a v mozgu sa hromadí vo forme usadenín.
Neprehliadni
Lenže podľa výskumníkov amyloid beta následne tlačí na bunku ešte viac a podporuje vznik ďalšej poškodenej formy GRK2. Vzniká tak mechanizmus, ktorý sa sám živí. Poškodený GRK2 zhoršuje prácu mitochondrií, slabšie mitochondrie zvyšujú stres v bunke a tento stres podporuje ďalšie zmeny spojené s amyloidom aj GRK2. Pre neurón je to nebezpečné práve preto, že jedna chyba posilňuje ďalšiu.
CPD10 bráni tomu, aby sa poškodený GRK2 zhlukoval
Výskumníci sa preto pokúsili zasiahnuť práve do tohto bodu. Po viacerých pokusoch sa najviac osvedčila látka označená ako CPD10, v tlačovej správe spomínaná aj ako Compound 10. Jej úloha nebola opraviť pamäť priamo, ale zasiahnuť skôr, pri zhlukovaní poškodenej formy GRK2.
Keď sa tieto zhluky u myší prestali vytvárať v takej miere, mitochondrie pracovali stabilnejšie, v bunkách sa hromadilo menej amyloidu beta a nervové bunky si dlhšie udržiavali svoju funkciu. To je podstatný rozdiel oproti predstavám, že liečba demencie musí cieliť až na viditeľné následky v mozgu. Tu vedci zasiahli mechanizmus, ktorý môže stáť hlbšie v reťazci bunkového stresu.
Účinok sa u myší neobmedzil len na mozog. Vedci pozorovali aj lepšiu funkciu srdca a niektoré zmeny súvisiace so starnutím. Staršie zvieratá mali napríklad menej sivej srsti. To naznačuje, že GRK2 nemusí byť dôležitý iba pri demencii, ale aj pri širšom bunkovom starnutí. Zatiaľ však ide len o výsledky na myšiach, nie o dôkaz, že rovnaký efekt sa zopakuje aj u ľudí.
Prečo trvalo takmer dvadsať rokov, kým sa vedci dostali k tejto látke
Alzheimerov výskum je pomalý aj preto, že choroba súvisí so starnutím. Nestačí sledovať mladé laboratórne myši niekoľko týždňov. Ak chcú vedci vidieť, čo sa deje v starnúcom mozgu, musia čakať, kým zostarnú aj samotné zvieratá. Pri myšiach to znamená vek približne jeden a pol až dva roky. Jeden experiment tak môže zabrať takmer dva roky, až potom sa dá plánovať ďalší krok.
Tím už podal patentovú prihlášku na CPD10 a ETH Zürich teraz hľadá firmu, ktorá by látku posunula do ďalšej fázy vývoja. Dôležité je, že nejde o rovnaký prístup ako pri väčšine dnes diskutovaných liekov na Alzheimerovu chorobu, ktoré sa sústreďujú najmä na amyloid beta. CPD10 cieli na GRK2 a mitochondrie, teda na iný článok reťazca. Práve preto autori hovoria o možnosti, že by sa podobný prístup raz mohol kombinovať s inými liekmi.
Zatiaľ však nejde o liek pre pacientov. Výsledky pochádzajú z bunkových experimentov a myších modelov, nie z klinických skúšok na ľuďoch. Navyše samotní autori priznávajú, že ešte treba presne rozlíšiť, či je hlavným problémom toxické zhlukovanie GRK2 na mitochondriách, alebo strata jeho normálnej funkcie v bunke. Najväčší význam štúdie je preto v tom, že ukazuje nový cieľ, na ktorý sa dá pri Alzheimerovej chorobe zamerať. Ak sa tento mechanizmus potvrdí aj u ľudí, liečba demencie by sa nemusela sústrediť iba na odstraňovanie následkov, ale aj na ochranu bunkovej energie ešte predtým, než neuróny začnú vo veľkom odumierať.
