Alzheimerova choroba môže mať skrytý spúšťač. Vedci našli látku, ktorá ho v testoch dokázala pribrzdiť
Vedci našli látku cPLA2, ktorá v testoch tlmila zápalovú dráhu spájanú s Alzheimerovou chorobou a dokázala sa dostať do mozgu myší. Liek to ešte nie je, no výskum ukazuje sľubný smer.
Alzheimerova choroba sa dlho opisovala najmä cez hromadenie škodlivých bielkovín v mozgu. Najčastejšie sa spomína amyloid a tau proteín. Lenže mozog pri Alzheimerovi netrpí len tým, že sa v ňom ukladajú nežiaduce látky. Čoraz viac výskumov ukazuje aj na zápal, ktorý môže bunky dlhodobo držať pod tlakom.
Vedci z Univerzity Južnej Kalifornie teraz ukázali na látku, ktorá by mohla túto zápalovú reakciu tlmiť cielenejšie než bežné protizápalové zásahy. Zatiaľ nejde o liek pre pacientov, ale o predklinický výskum v bunkách a na zvieracích modeloch. Zaujímavý je tým, že mieri na konkrétny enzým spájaný so zápalom v mozgu.
Vedci sa zamerali na enzým, ktorý mozog potrebuje, no pri nadmernej aktivite môže škodiť
Tím vedený profesorom Husseinom Yassinom skúmal enzým s komplikovaným názvom vápnikovo závislá fosfolipáza A2, skrátene cPLA2. Znie to ako detail z biochémie, no v praxi ide o spínač zápalových reakcií. Keď funguje normálne, mozgovým bunkám pomáha pri bežnej činnosti. Keď sa však aktivuje príliš silno, môže podporovať vznik zápalových látok.
Práve preto ho vedci nemôžu jednoducho vypnúť. Budúca liečba by musela cPLA2 skôr stlmiť, nie zničiť. Je to podobné, ako keď v byte nestiahneš hlavný istič, ale len znížiš výkon jedného preťaženého spotrebiča. Dôležitý je aj genetický kontext. Vedci sa pri tomto mechanizme pozerali najmä na ľudí s variantom APOE4 génu APOE, ktorý je najsilnejším známym genetickým rizikovým faktorom pre neskorú formu Alzheimerovej choroby. Mnoho ľudí s týmto variantom však nikdy neochorie, čo naznačuje, že rozhodovať môžu aj ďalšie procesy v mozgu, vrátane zápalu.
Keď enzým pracuje príliš silno, mozog môže zaplaviť zápalovými signálmi
cPLA2 uvoľňuje arachidónovú kyselinu. Tá sama osebe nie je nepriateľ, pretože sa podieľa na dôležitých bunkových signáloch. Problém nastáva vtedy, keď sa jej uvoľňuje priveľa. Z nej potom vznikajú prostaglandíny a leukotriény, teda látky, ktoré dokážu podporovať zápal.
Neprehliadni
Laicky povedané, ide o reťazovú reakciu. Jeden spínač sa aktivuje, spustí ďalší krok a výsledkom môže byť prostredie, ktoré neurónom neprospieva. Pri Alzheimerovej chorobe je to dôležité preto, že chronický zápal môže zhoršovať poškodenie synapsií, teda spojení, cez ktoré neuróny medzi sebou komunikujú. Keď sa tieto spojenia rozpadajú, trpí pamäť aj učenie.
Počítač prehľadal miliardy molekúl, vedci potom testovali najlepších kandidátov
Výskumníci nezačali tak, že by náhodne miešali látky v laboratóriu. Najprv použili výpočtový model, ktorý prešiel obrovské množstvo možných molekúl. Hľadal také, ktoré by sa vedeli presne naviazať na cPLA2, ale zároveň by nezasahovali zbytočne iné dôležité enzýmy.
Nestačilo, aby látka vyzerala dobre na obrazovke počítača. Musela byť aktívna v biologickom prostredí, dostatočne selektívna a hlavne musela mať šancu dostať sa do mozgu. To je pri liekoch na Alzheimerovu chorobu obrovská prekážka, pretože mozog chráni hematoencefalická bariéra. Keď výpočty ukázali na najsľubnejších kandidátov, prišli praktické testy. Najviac zaujal inhibítor označený ako BRI-50460.
BRI-50460 pôsobila silno aj v extrémne malom množstve
BRI-50460 v testoch brzdila uvoľňovanie arachidónovej kyseliny už pri veľmi nízkych koncentráciách. Pri jednom z meraní dosiahla hodnotu IC50 len 0,88 nM. To je technický údaj, no znamená jednoduchú vec: látka dokázala pôsobiť veľmi silno aj v mimoriadne malom množstve. Pri blokovaní tvorby prostaglandínu E2 dosiahla hodnotu 4,1 nM.
V porovnaní so starším inhibítorom ASB14780 išlo o viac než 20 násobné zlepšenie. Ešte dôležitejšie však bolo, že látka pôsobila pomerne presne. Vedci ukázali, že cielila najmä na cPLA2 a výrazne nezasahovala príbuzný enzým iPLA2, ktorý bunky potrebujú na bežné fungovanie. Inými slovami, nešlo o hrubé vypnutie zápalu, ale o pokus stlmiť jeho škodlivú časť.
Mnohé látky sa do mozgu nikdy nedostanú. Táto bariéru u myší prekonala
Pri vývoji liekov na mozog nestačí, že látka funguje v skúmavke. Musí sa dostať tam, kde má pôsobiť. BRI-50460 pri testoch na myšiach túto podmienku splnila lepšie než staršia látka BRI-50054. Vedci namerali, že jej pomer medzi mozgom a krvnou plazmou presiahol 40 percent, čo bolo viac než dvojnásobné zlepšenie oproti prvej generácii zlúčeniny.
To neznamená, že máme liek. Znamená to, že molekula prešla jednou z najťažších skúšok pri vývoji liečby pre mozog. Autori zároveň naznačujú, že zásah do cPLA2 môže meniť lipidové prostredie v mozgu, napríklad znižovať arachidónovú kyselinu a podporovať látky spájané s tlmením zápalu. Pri BRI-50460 však bude treba overiť, či sa tento efekt potvrdí aj pri dlhšom testovaní.
„Identifikovali sme zlúčeniny, ktoré pôsobia selektívne na cPLA2 a len minimálne zasahujú príbuzné PLA2 enzýmy dôležité pre normálne fungovanie buniek. V bunkových aj zvieracích modeloch znížili aktivitu cPLA2 už pri nízkych koncentráciách,“ hovorí Hussein Yassine z Keck School of Medicine USC.
Výsledky sú sľubné, no Alzheimerovu chorobu zatiaľ nezastavujú
Vedci látku skúšali aj v bunkách vystavených beta amyloidovým oligomérom, teda malým zhlukom bielkovín spájaným s Alzheimerom. V takomto prostredí sa aktivovala zápalová dráha cPLA2 a objavili sa zmeny súvisiace s poškodzovaním neurónov. BRI-50460 dokázala tieto procesy zmierniť.
Výskumníci sledovali aj tau proteín a synapsie. Ak si neuróny predstavíš ako ľudí v miestnosti, synapsie sú ich rozhovory. Keď sa tieto rozhovory strácajú, mozog môže mať stále bunky, ale komunikácia medzi nimi slabne. V modeloch odvodených z ľudských buniek látka pomohla zmierniť stratu týchto spojení a ovplyvnila aj proteín CaMKIIα, ktorý súvisí s učením a pamäťou.
BRI-50460 tak dnes treba brať ako sľubného kandidáta, nie ako hotovú liečbu. Má silný účinok v laboratórnych testoch, cieli cPLA2 selektívnejšie než staršie látky a v testoch na myšiach sa dokázala dostať do mozgu. Skutočný test však príde až v ďalších štúdiách, ktoré ukážu, či presný zásah do zápalovej dráhy môže priniesť reálnu pomoc pri chorobe, ktorú medicína zatiaľ nedokáže zastaviť.
