Vedci našli skryté „palivo“ Alzheimerovej choroby. Môže živiť zápal v mozgu a poškodzovať pamäť
Vedci našli na proteíne STING chemický spínač, ktorý môže pri Alzheimerovej chorobe udržiavať zápal v mozgu a poškodzovať synapsy dôležité pre pamäť.
Alzheimerova choroba sa navonok často začne nenápadne. Zabudnuté meno, zle odložené kľúče, problém vybaviť si detail, ktorý bol ešte nedávno samozrejmý. Lenže v mozgu sa môže už vtedy odohrávať proces, ktorý nesúvisí len s pamäťou, ale aj s imunitou.
Vedci zo Scripps Research ukázali na konkrétny mechanizmus, ktorý môže pri Alzheimerovej chorobe držať mozgový zápal v škodlivom režime. Zápal v mozgu sa dnes nepovažuje len za sprievodný jav choroby, ale za jedného z hráčov, ktorí môžu urýchľovať poškodzovanie nervových spojení. V centre pozornosti je proteín STING, súčasť vrodenej imunity. Za normálnych okolností pomáha bunkám rozoznať hrozbu a spustiť obranu. Podľa novej štúdie sa však pri Alzheimerovej chorobe môže chemicky zmeniť tak, že imunitná reakcia začne poškodzovať prostredie, ktoré mala pôvodne chrániť.
Výskum publikovaný v časopise Cell Chemical Biology sa zameral na úpravu nazývanú S-nitrosylácia. Ide o chemickú zmenu súvisiacu s oxidom dusnatým, ktorá zasahuje konkrétne miesto na proteíne STING, cysteín 148. Keď sa toto miesto upraví, STING sa začne zhlukovať do väčších komplexov a silnejšie zapínať zápalové signály.
STING má mozog chrániť, pri Alzheimerovi však môže držať zápal príliš dlho zapnutý
STING si môžeš predstaviť ako jeden zo senzorov, ktoré majú bunku upozorniť, že sa deje niečo podozrivé. Takýto systém je pre telo dôležitý, pretože pomáha odhaľovať infekcie a iné hrozby. Problém vzniká až vtedy, keď sa poplach nevypne včas.
Pri Alzheimerovej chorobe podľa vedcov nejde len o to, že sa v mozgu objaví zápal. Dôležitejšie je, že časť vrodenej imunity môže zostať nadmerne aktívna. Výsledkom je prostredie, v ktorom imunitné bunky namiesto krátkej obrany dlhodobo produkujú zápalové signály. Tie potom môžu prispievať k poškodeniu synapsií, teda spojení medzi nervovými bunkami.
Neprehliadni
Práve synapsy sú pri demencii mimoriadne dôležité. Nejde len o mikroskopický detail. Ich strata úzko súvisí s tým, ako sa zhoršuje pamäť, myslenie a schopnosť mozgu spracúvať informácie. Ak zápal tieto spojenia oslabuje, nejde o vedľajší jav, ale o proces, ktorý môže priamo súvisieť s úpadkom mozgových funkcií.
Bielkovinové zhluky môžu v mozgu rozbehnúť zápal, ktorý sa potom živí sám
Alzheimerova choroba sa roky spája najmä s bielkovinovými zhlukmi, predovšetkým s amyloidom beta. Nová práca však ukazuje, že tieto zhluky nemusia byť problémom len preto, že sa hromadia medzi nervovými bunkami. V laboratórnych experimentoch dokázali spustiť aj chemickú úpravu STING-u.
Mechanizmus vyzerá ako reťazová reakcia. Bielkovinové zhluky podráždia imunitné bunky mozgu, tie začnú produkovať zápalové signály a vzniká nitrozatívny stres. Následne sa upraví STING na cysteíne 148. Takto zmenený proteín sa zhlukuje a ešte silnejšie zapína zápalové dráhy, najmä signalizáciu spojenú s interferónmi typu I.
Vedci našli zvýšené hladiny takto upraveného STING-u v mozgovom tkanive zosnulých pacientov s Alzheimerovou chorobou. Podobný obraz videli aj v ľudských imunitných bunkách mozgu pestovaných v laboratóriu, keď ich vystavili proteínovým zhlukom súvisiacim s Alzheimerom. Rovnaký mechanizmus sa objavil aj v transgénnom myšom modeli ochorenia. To je dôležité, pretože nejde o výsledok jedného izolovaného pokusu.
Vedci nechcú mozgovú imunitu vypnúť. Chcú opraviť jej zaseknutý spínač
Najzaujímavejšia časť štúdie je v presnosti zásahu. STING telo stále potrebuje. Ak by sme ho úplne potlačili, mohli by sme oslabiť obranu proti infekciám. Preto sa výskumníci nezamerali na vypnutie celej molekuly, ale na jedno konkrétne miesto, ktoré podľa štúdie rozhoduje o jej škodlivej nadaktivácii.
Tým miestom je cysteín 148. Vedci pripravili verziu STING-u, pri ktorej sa toto miesto nedalo upraviť procesom S-nitrosylácie. Keď ju použili v myšom modeli Alzheimerovej choroby, imunitné bunky mozgu vykazovali slabšiu zápalovú aktivitu a synapsy boli lepšie chránené pred rozpadom.
Stuart Lipton zo Scripps Research preto hovorí o novom terapeutickom cieli. Pointa nie je v tom, že by vedci našli hotový liek. Dôležité je skôr to, že ukázali konkrétne miesto, na ktoré by sa raz mohli zamerať lieky tlmiace škodlivý zápal bez toho, aby vypli normálnu obrannú funkciu STING-u.
Sľubný cieľ ešte neznamená liek pre pacientov
Táto práca zároveň zapadá do širšieho obrazu. S-nitrosylácia sa v Liptonovom laboratóriu skúma už desaťročia a v minulosti sa spájala s viacerými ochoreniami, pri ktorých bunky čelia stresu. Podporovať ju môže starnutie, dlhodobý zápal v mozgu aj vonkajšie faktory, napríklad znečistené ovzdušie alebo dym z požiarov. Neznamená to, že tieto faktory samy spôsobujú Alzheimerovu chorobu. Skôr môžu zvyšovať tlak na bunky a vytvárať prostredie, v ktorom sa podobné škodlivé prepínače ľahšie zapnú.
Liptonov tím teraz pracuje na malých molekulách, ktoré by dokázali zasiahnuť cysteín 148 a zabrániť tomu, aby sa STING dostal do nadmerne aktívneho zápalového režimu. Takáto stratégia by bola odlišná od hrubého tlmenia imunity. Mierila by na konkrétnu chemickú zmenu, ktorá podľa tejto štúdie prepája nitrozatívny stres, vrodenú imunitu a poškodenie synapsií.
Tu však treba zostať triezvy. Zatiaľ ide o preklinický výskum, nie o terapiu pripravenú pre pacientov. Alzheimerova choroba už viackrát ukázala, že sľubný mechanizmus v laboratóriu ešte nemusí fungovať u človeka. Tento objav je preto dôležitý najmä tým, že vedcom dáva presnejšiu mapu zápalu v chorom mozgu. Či sa z nej stane aj cesta k liečbe, ukážu až ďalšie roky výskumu.
