Vedci obrátili slabinu rakoviny proti nej. Nový liek pri mezotelióme zabrzdil chorobu u väčšiny hodnotiteľných pacientov
Nový experimentálny liek RSO-021 útočí na slabinu nádorových buniek pri mezotelióme. V prvej klinickej štúdii sa u väčšiny hodnotiteľných pacientov choroba najmenej tri mesiace nezhoršovala.
Rakovinové bunky majú jeden problém. Pri rýchlom raste si vytvárajú veľké množstvo reaktívnych molekúl, ktoré ich môžu poškodiť. Aby to zvládli, používajú vlastné antioxidačné mechanizmy.
Vedci z Univerzity vo Vermonte sa teraz zamerali práve na jednu z týchto ochrán. Zablokovali enzým PRX3, ktorý pomáha nádorovým bunkám zvládať oxidačný stres. Bez neho sa v bunkách začal hromadiť peroxid vodíka a nádorové bunky odumierali. Tento princíp už otestovali aj u pacientov s mezoteliómom.
Azbest môže spustiť rakovinu až po desiatkach rokov
Mezotelióm najčastejšie napáda pohrudnicu, teda blanu okolo pľúc. Typicky sa spája s azbestom, no problém je v tom, že následky neprídu hneď. Od vdýchnutia azbestových vlákien po vznik nádoru môžu prejsť celé desaťročia. Práve preto sa choroba často objaví u ľudí, ktorí s azbestom pracovali dávno v minulosti.
Každý rok pribudne vo svete približne 30 000 nových prípadov. Často ide o bývalých pracovníkov lodeníc, stavebníctva, rafinérií alebo prevádzok, kde sa kedysi bežne používali materiály s obsahom azbestu.
Liečba je problém najmä vtedy, keď sa ochorenie vráti. Univerzita vo Vermonte uvádza medián prežívania približne jeden rok. Pri modernej prvej línii liečby sa však v niektorých klinických štúdiách dostal približne na 17 až 18 mesiacov. Pri relapsoch sú možnosti citeľne užšie.
Neprehliadni
„Je to choroba so značnou nenaplnenou medicínskou potrebou,“ povedal Brian Cunniff z Univerzity vo Vermonte.
PRX3 pomáha nádoru prežiť. Bez neho sa jeho rast zastavil
Nádorové bunky pri svojom intenzívnom metabolizme produkujú veľa reaktívnych foriem kyslíka. V malom množstve ich bunka zvláda, no ak ich pribudne priveľa, začnú poškodzovať bielkoviny, DNA aj mitochondrie.
Jednou z poistiek proti tomuto poškodeniu je enzým peroxiredoxín 3, skrátene PRX3. Nachádza sa priamo v mitochondriách a odbúrava peroxid vodíka, ktorý by sa tam inak hromadil.
Keď vedci PRX3 v bunkách mezoteliómu vyradili, hladina peroxidu vodíka stúpla, mitochondrie začali fungovať horšie a bunky sa prestali normálne množiť. Pri pokusoch na zvieratách bol výsledok ešte výraznejší – bunky bez PRX3 nevytvorili nádory.
PRX3 pritom používajú aj zdravé bunky. Pokusy na myšiach však ukázali, že úplné vyradenie génu nespôsobilo smrť zvierat ani vážne vývojové poruchy. To je jeden z dôvodov, prečo sa vedci rozhodli skúsiť PRX3 zablokovať aj liekom.
Thiostrepton vedci upravili tak, aby zasiahol PRX3
Na PRX3 tím použil thiostrepton, antibiotikum zo skupiny thiopeptidov. Viaže sa priamo na enzým a zablokuje jeho funkciu. V mitochondriách sa potom začne hromadiť peroxid vodíka a nádorová bunka prichádza o jednu z hlavných ochrán pred oxidačným poškodením.
Pre klinické testovanie vznikla z thiostreptonu formulácia RSO-021, ktorú vyvinula spoločnosť RS Oncology. Práve tú následne vedci nasadili v štúdii MITOPE.
Prvá fáza prebehla v Spojenom kráľovstve pod dohľadom regulačného úradu MHRA. RSO-021 pacienti dostávali raz týždenne cez katéter priamo do pleurálneho priestoru, teda do miesta, kde sa nádor nachádza. Liek sa tak dostal vo vysokej koncentrácii k postihnutému tkanivu, zatiaľ čo v krvi zostávalo thiostreptonu len veľmi málo.
Prvá fáza priniesla viac než len údaje o bezpečnosti
Prvá fáza zahŕňala 15 pacientov. Dvanásť malo pleurálny mezotelióm, jeden kolorektálny karcinóm a dvaja nemalobunkový karcinóm pľúc. Pacientom s mezoteliómom pritom ochorenie postupovalo aj po predchádzajúcej systémovej liečbe.
Po 12 týždňoch sa dal účinok vyhodnotiť u deviatich pacientov. U šiestich, teda 67 percent, sa ochorenie nezhoršovalo. Jednému sa nádor zmenšil natoľko, že išlo o čiastočnú odpoveď, u ďalších piatich zostal stabilný.
Medián prežívania bez progresie pri mezotelióme dosiahol približne 18 týždňov, teda niečo vyše štyroch mesiacov.
Po 80 týždňoch bolo stále nažive sedem z dvanástich pacientov s mezoteliómom, preto sa medián celkového prežívania ešte nedal určiť. Štúdia však nemala kontrolnú skupinu a prvá fáza bola určená najmä na overenie bezpečnosti a dávkovania.
Pri dávke 90 miligramov, ktorú dostalo sedem pacientov, sa neobjavila dávku limitujúca toxicita. Pri 120 a 180 miligramoch už prišli vážnejšie komplikácie vrátane dýchavičnosti a akútnej zápalovej reakcie. Ďalej sa preto testuje 90-miligramová dávka.
V pleurálnom výpotku sa zároveň objavila zmena PRX3, ktorá potvrdila, že liek zasiahol svoj cieľ. Výsledky štúdie vyšli 14. júla v časopise Nature Communications.
Objavili sa aj náznaky vplyvu na imunitný systém. Brian Cunniff hovorí o imunomodulačnom účinku, ktorý však zatiaľ treba potvrdiť na väčšej skupine pacientov.
Nádor po zásahu PRX3 zapína inú antioxidačnú obranu
Časť nádorových buniek si však dokáže pomôcť cez SLC7A11. Tento proteín im pomáha dopĺňať glutathión, látku, ktorou sa bunka bráni proti oxidačnému poškodeniu.
Bunky s vyššou aktivitou SLC7A11 boli voči thiostreptonu odolnejšie. Po zablokovaní PRX3 sa navyše jeho množstvo môže zvýšiť, takže si bunka časť stratenej ochrany nahradí.
V laboratóriu tento mechanizmus oslabil erastín, ktorý SLC7A11 blokuje. Spolu s thiostreptonom zvýšil oxidačný stres a znížil zásoby glutathiónu. Na pacientoch túto kombináciu zatiaľ neskúšali.
Zaujímavé boli aj gény BAP1 a SETD2. Nádorové vzorky s ich poškodením po thiostreptone častejšie spúšťali bunkovú smrť. Zatiaľ však ide o výsledok z tkaniva testovaného mimo tela.
RSO-021 funguje lokálne. Ďalšia verzia má pôsobiť v celom tele
Podľa tímu z Univerzity vo Vermonte už skončila aj fáza 2 programu MITOPE. Výsledky majú predstaviť ešte v roku 2026.
Vývoj medzitým pokračuje aj pri samotnej látke. RSO-021 sa podáva priamo do pleurálneho priestoru, preto sa hodí najmä pri nádoroch v hrudníku. Novšie inhibítory PRX3 majú byť lepšie rozpustné a tím ich chce dostať do formy, ktorá by sa dala podávať systémovo alebo ako tableta.
Victoria Gibson skúma thiostrepton aj pri peritoneálnom mezotelióme, rakovine žalúdka a ďalších nádoroch tráviaceho systému. RSO-021 však zatiaľ zostáva experimentálnym liekom. Najbližšie rozhodujúce dáta prídu z fázy 2, ktorá má ukázať, ako sa liečba správa pri väčšom počte pacientov.
