Jednorazová experimentálna liečba znížila zlý cholesterol. Účinok pretrval aj po roku
Experimentálna génová terapia CTX310 pomocou CRISPR po jedinej infúzii výrazne znížila LDL cholesterol aj triglyceridy. Účinok u pacientov pretrval najmenej jeden rok.
Vysoký cholesterol patrí medzi problémy, ktoré si často vyžadujú dlhodobú liečbu. Pacient musí lieky užívať pravidelne, pričom práve dodržiavanie liečby môže predstavovať jednu z najväčších prekážok. Vedci preto hľadajú spôsob, ako by sa hladiny cholesterolu dali ovplyvniť dlhodobejšie.
Jedna z možností využíva technológiu CRISPR. Spoločnosť CRISPR Therapeutics predstavila nové výsledky experimentálnej terapie CTX310, ktorá upravuje konkrétny gén v pečeni. Výsledky malej klinickej štúdie ukázali výrazné zníženie hladiny bielkoviny ANGPTL3, triglyceridov aj LDL cholesterolu. Účinok navyše pretrval počas jedného roka sledovania.
CTX310 patrí medzi takzvané in vivo génové terapie. To znamená, že lekári neupravujú bunky mimo tela a následne ich nevracajú pacientovi. Génová úprava prebehne priamo v jeho organizme.
Jedna infúzia a úprava génu priamo v tele
Terapia sa zameriava na gén ANGPTL3. Ten súvisí s reguláciou tukov v krvi a jeho aktivita ovplyvňuje hladiny triglyceridov aj cholesterolu. Vedci preto skúmajú, či jeho úprava pomocou CRISPR/Cas9 môže priniesť dlhodobé zníženie týchto hodnôt. V prvej fáze klinického skúšania dostalo CTX310 celkovo 15 ľudí. Účastníci patrili do skupín s rôznymi poruchami metabolizmu tukov, napríklad s familiárnou hypercholesterolémiou alebo závažnou hypertriglyceridémiou.
Pacienti dostali jedinú intravenóznu infúziu CTX310. Vedci následne sledovali bezpečnosť liečby a zmeny hladín ANGPTL3, triglyceridov a LDL cholesterolu. Najvyššia testovaná dávka predstavovala 0,8 miligramu na kilogram takzvanej chudej telesnej hmotnosti. Práve pri nej zaznamenali najvýraznejšie výsledky. Po jednom roku dosiahlo priemerné zníženie hladiny ANGPTL3 až 79 percent. U niektorých účastníkov dosiahol pokles dokonca 89 percent.
Neprehliadni
Ešte zaujímavejšie je, že spolu s ANGPTL3 klesli aj hodnoty tukov v krvi. Triglyceridy sa pri najvyššej dávke znížili v priemere o 48 percent, pričom maximálny zaznamenaný pokles dosiahol 78 percent. Pri LDL cholesterole predstavoval priemerný pokles 53 percent a maximálny až 84 percent. Tieto výsledky sa podľa výskumníkov udržali počas celého roka sledovania.
Prečo práve ANGPTL3?
ANGPTL3 patrí medzi bielkoviny, ktoré sa podieľajú na regulácii metabolizmu tukov. Ak vedci jeho činnosť obmedzia, môžu tým ovplyvniť množstvo lipidov cirkulujúcich v krvi. Práve preto sa tento gén stal zaujímavým cieľom pre génové terapie. CTX310 však nejde cestou klasického lieku, ktorý musí pacient pravidelne užívať a ktorý sa z tela postupne odbúra. CRISPR/Cas9 totiž dokáže zasiahnuť priamo do DNA. V prípade CTX310 sa cieľom stane gén ANGPTL3 v pečeňových bunkách. Ak sa úprava podarí a zmení fungovanie daného génu, účinok môže trvať podstatne dlhšie než pri bežnej dávke lieku.
Naimish Patel, hlavný medicínsky riaditeľ spoločnosti CRISPR Therapeutics, označil nové výsledky za dôležitý krok pre program CTX310 aj pre vývoj génových úprav priamo v ľudskom tele.
„Dôkaz, že jediná dávka môže priniesť dlhodobé zníženie lipidov, je kľúčový pre náš cieľ vyvíjať jednorazové liečby kardiometabolických ochorení,“ hovorí Patel.
Práve jednorazová liečba predstavuje jednu z hlavných myšlienok celého prístupu. Pri chronických ochoreniach totiž pacient často musí lieky užívať celé roky alebo dokonca doživotne.
Napriek zaujímavým číslam treba mať na pamäti, že išlo iba o klinické skúšanie fázy 1a a zapojilo sa doň len 15 ľudí. Takáto štúdia slúži predovšetkým na overenie bezpečnosti a znášanlivosti a na získanie prvých údajov o účinku. Účastníci navyše nedostali rovnakú dávku. Vedci postupne zvyšovali množstvo CTX310 od 0,1 až po 0,8 miligramu na kilogram chudej telesnej hmotnosti. Liečba bola podľa dostupných údajov vo všeobecnosti dobre tolerovaná. Výskumníci nezaznamenali žiadny závažný nežiaduci účinok, ktorý by súvisel s terapiou, ani toxicitu limitujúcu ďalšie podávanie.
Objavili sa však nežiaduce reakcie. Jeden účastník dostal alergickú reakciu, ktorá ustúpila nasledujúci deň po podpornej liečbe. U troch ľudí sa objavili reakcie súvisiace s podaním infúzie. Všetky mali druhý stupeň závažnosti a ustúpili. U jedného pacienta sa krátko po liečbe objavilo aj dočasné zvýšenie pečeňových enzýmov. Neskôr však výskumníci nezaznamenali ďalšie zvýšenia pečeňových testov a počas predĺženého sledovania nepribudli nové nežiaduce účinky súvisiace s liečbou.
Výskum pokračuje ďalej
CTX310 sa už posunul do fázy 1b. Táto časť skúšania používa pevnú dávku zodpovedajúcu najúčinnejšej dávke z prvej fázy, teda 0,8 miligramu na kilogram. Vedci sa v ďalšej fáze zamerajú aj na ľudí so závažnou hypertriglyceridémiou. Práve táto skupina môže z liečby potenciálne výrazne profitovať, no odpoveď na terapiu bude potrebné overiť na väčšom počte pacientov.
Steven E. Nissen z Cleveland Clinic a hlavný autor štúdie uviedol, že pretrvávanie účinku po jedinej infúzii naznačuje dlhodobý biologický efekt.
„To, čo je na tejto aktualizácii pozoruhodné, je pretrvávanie poklesu ANGPTL3, triglyceridov a LDL po jedinej infúzii až jeden rok,“ vysvetlil Nissen.
Nové výsledky zároveň zverejnil odborný časopis The New England Journal of Medicine. To však stále nemení skutočnosť, že CTX310 zostáva experimentálnou terapiou a čakajú ho ďalšie fázy klinického výskumu. Ak sa výsledky potvrdia na podstatne väčšom počte pacientov a dlhšie sledovanie neodhalí nové problémy, génová úprava ANGPTL3 by mohla predstavovať zaujímavý spôsob, ako pristúpiť k dlhodobej kontrole hladín cholesterolu a triglyceridov. Zatiaľ však ide najmä o skorý klinický signál, ktorý bude musieť potvrdiť ďalší výskum.
