Vedci odhalili skrytý spôsob, ktorým T bunky útočia na rakovinové bunky. Funguje pri agresívnej leukémii
Vedci odhalili nový spôsob, ktorým T bunky dokážu ničiť akútnu myeloidnú leukémiu aj bez klasického rozpoznania cez MHC. Dôležitú úlohu pri útoku zohráva proteín CD64.
Keď cytotoxická T bunka útočí na rakovinovú bunku, zvyčajne sa spolieha na dobre známy systém. Nádorová bunka vystaví na svojom povrchu fragment bielkoviny pomocou molekuly MHC a T bunka ho cez svoj receptor TCR rozpozná. Výskumníci z MD Anderson Cancer Center však pri akútnej myeloidnej leukémii narazili na inú cestu. T bunky dokázali leukemické bunky účinne ničiť aj bez klasického rozpoznania peptidu cez MHC. TCR pritom stále potrebovali.
Samotná schopnosť cytotoxických T buniek zabíjať niektoré nádorové bunky bez klasického pMHC rozpoznania nebola úplne neznáma. Vedci však nevedeli, aký význam tento proces má a čo ho riadi. Nová práca ukazuje, že pri AML môže byť dôležitou súčasťou mechanizmu proteín CD64.
Nádor môže pred T bunkami jednoducho „zhodiť menovku“
Akútna myeloidná leukémia, AML, je agresívny krvný nádor, ktorý vzniká v kostnej dreni a môže napredovať veľmi rýchlo. Cielená liečba a transplantácia krvotvorných kmeňových buniek pomáhajú časti pacientov, no relapsy a rezistencia na liečbu zostávajú vážnym problémom.
Nádorové bunky sa pritom dokážu pred imunitou aj „schovať“. Jednou z ciest je obmedzenie alebo strata molekúl MHC. Pri CD8+ cytotoxických T bunkách ide najmä o MHC I. MHC si môžeš predstaviť ako malú vitrínu na povrchu bunky. Bunka v nej ukazuje kúsky svojich bielkovín a T bunka pomocou TCR kontroluje, či medzi nimi nie je niečo podozrivé.
Keď nádor túto vitrínu stratí, klasické rozpoznanie cez TCR a peptid-MHC komplex prestáva fungovať tak, ako má. Štúdia vedená Cassianom Yeem a Kapilom Saxenom z University of Texas MD Anderson Cancer Center však ukazuje, že pri AML tým možnosti T buniek nekončia.
Neprehliadni
T bunky si leukémiu našli aj bez klasického rozpoznania
Výskumníci vyradili z AML buniek molekuly potrebné na klasické MHC rozpoznanie a čakali, že cytotoxické T bunky svoj cieľ stratia. Nestalo sa to. Aktivované T bunky leukemické bunky naďalej účinne ničili.
Nešlo len o zvláštnosť jednej bunkovej línie. Rovnaký efekt vedci videli pri viacerých modeloch AML aj v primárnych vzorkách pacientov, vrátane relabujúceho ochorenia a prípadov s vysoko rizikovými mutáciami. V štúdii zároveň uvádzajú, že sa tento jav objavil pri cytotoxických T bunkách od viacerých darcov, ktoré boli zacielené proti rôznym antigénom.
Prvá stopa viedla k NK bunkám, takzvaným prirodzeným zabíjačom. Tie dokážu útočiť aj bez klasického pMHC rozpoznania. Výskumníci preto vyradili niekoľko známych mechanizmov spojených s ich aktiváciou. T bunky však AML ďalej zabíjali.
Potom skúsili opačnú vec. Ak T bunky nepotrebujú pMHC, možno nepotrebujú ani samotný TCR. Keď však TCR vyradili, schopnosť ničiť AML bunky sa stratila.
Vedci tak narazili na paradox. T bunka síce nepotrebuje klasické rozpoznanie peptidu cez MHC, no stále potrebuje aktivovaný komplex TCRαβ/CD3. Čo presne tento receptor pri novom mechanizme robí, zatiaľ nie je jasné.
Stopa viedla k proteínu CD64
Aby zistili, čo na strane leukemickej bunky tento útok umožňuje, použili genome-wide CRISPR screen. Systematicky menili gény AML buniek, opakovane ich vystavovali T bunkám a sledovali, ktoré genetické zásahy pomôžu nádoru prežiť.
Jedným z najsilnejších výsledkov bol CD64, známy aj ako Fcγ receptor, spolu s génmi zapojenými do signalizácie interferónu gama, IFNγ. CD64 sa bežne nachádza na bunkách myeloidnej línie a v tomto mechanizme zohrával dôležitú úlohu.
Keď vedci CD64 z AML buniek odstránili, bunky sa voči útoku T buniek stali výrazne odolnejšími. Keď CD64 naopak pridali bunkám, ktoré boli voči tomuto útoku odolné, ich citlivosť na T bunky sa zvýšila.
Autori opisujú tento spôsob zabíjania ako mechanizmus, ktorý sa vo veľkej miere viaže na bunky exprimujúce CD64 a ovplyvňuje ho signalizácia IFNγ. Podľa výsledkov je tento jav výrazne zastúpený pri AML, čo ale neznamená, že sa nemôže objavovať aj pri iných nádoroch.
„Tým, že sme sledovali jedno jednoduché, nevysvetlené pozorovanie, spochybnili sme základný predpoklad o tom, ako T bunky rozpoznávajú a zabíjajú nádorové bunky,“ povedal Yee. „Sloboda skúmať nekonvenčné cesty posúva vedu dopredu a tento objav môže mať význam pri prekonávaní imunitnej rezistencie pri leukémii a možno aj pri ďalších druhoch rakoviny.“
Darcovské T bunky možno využívajú rovnakú skrytú cestu
Štúdia, publikovaná v časopise Proceedings of the National Academy of Sciences, môže pomôcť vysvetliť aj to, prečo AML reaguje na transplantáciu krvotvorných kmeňových buniek od darcu. Dôležitú úlohu pri nej zohráva takzvaný graft-versus-leukemia efekt, pri ktorom darcovské imunitné bunky napádajú zostávajúce leukemické bunky.
Autori predpokladajú, že novo opísaná cesta môže byť jedným z mechanizmov, ktoré k tejto citlivosti AML prispievajú. Zatiaľ však nevedia povedať, akú veľkú úlohu v skutočnosti hrá. Pri transplantácii funguje viacero ďalších imunitných mechanizmov a klasické antigénové rozpoznávanie zostáva dôležité.
Výskumníci sa teraz snažia zistiť, čo presne spája CD64 na leukemickej bunke s aktivovaným TCRαβ/CD3 komplexom T bunky. Až keď tento krok pochopia, budú môcť skúšať, či sa dá celý mechanizmus cielene využiť pri T bunkových terapiách AML alebo pri ďalších nádoroch.
Zatiaľ ide ale o experimentálne výsledky získané na bunkových modeloch a vzorkách pacientov skúmaných mimo tela. Či sa z tohto mechanizmu raz stane nová liečba, zatiaľ nikto nevie. Najskôr treba rozlúsknuť, ako CD64 a TCR pri tomto zvláštnom útoku vlastne spolupracujú.
