Vedci prinútili rakovinové bunky, aby sa samy zničili. „Molekulárne lepidlo“ TCIP3 zmenilo rakovinový proteín na spínač bunkovej smrti

Rakovinové bunky často prežijú práve preto, že si vypnú mechanizmy, ktoré by ich za normálnych okolností odstránili. Vedci zo Stanford Medicine teraz našli spôsob, ako túto výhodu obrátiť proti samotnému nádoru. Vytvorili molekulu, ktorá rakovinový proteín nielen vyradí z činnosti, ale zároveň ho prinúti spustiť proces vedúci k smrti nádorových buniek.

Experiment zatiaľ prebehol na bunkách a myšiach, no výsledok zaujal aj preto, že vedci nepostavili liečbu na jednoduchom zablokovaní rakovinového proteínu. Namiesto toho ho chemicky spojili s iným proteínom, ktorý dokáže aktivovať gény zodpovedné za bunkovú smrť. Nová molekula dostala označenie TCIP3 a v pokusoch na myšiach dokázala odstrániť agresívne lymfómové nádory. Zvieratá dostávali látku dvakrát denne a po 11 dňoch výskumníci nádory v liečenej skupine už nenašli.

Rakovina využíva proteín, ktorý má v zdravom tele inú úlohu

Výskum sa zameral na BCL6, proteín, ktorý zohráva dôležitú úlohu v imunitnom systéme. Za normálnych okolností pomáha určitým bunkám imunitného systému rásť a množiť sa v období, keď telo bojuje s infekciou. BCL6 pritom dokáže dočasne vypnúť gény, ktoré by spustili zastavenie rastu alebo bunkovú smrť. Po splnení úlohy imunitných buniek však telo tento mechanizmus vypne a nepotrebné bunky odstráni procesom známym ako apoptóza.

Pri niektorých nádoroch však BCL6 zostane aktívny. Výsledkom je, že bunky dostanú dlhodobú ochranu pred vlastným mechanizmom bunkovej smrti. Takýto problém sa často spája s difúznym veľkobunkovým B-lymfómom, najčastejším typom non-Hodgkinovho lymfómu.

Výskumníci preto hľadali spôsob, ako BCL6 nielen umlčať, ale jeho vlastnosti obrátiť proti rakovinovým bunkám.

Súvisí s tým

Vedci našli spôsob, ako pomôcť T-lymfocytom dlhšie bojovať proti rakovine. Kľúčom môže byť jediná molekula

„V podstate sa snažíme bojovať proti rakovine pomocou jej vlastnej príčiny, vezmeme hnaciu silu nádoru a preprogramujeme ju tak, aby aktivovala mechanizmy bunkovej smrti,“ vysvetlil Gerald Crabtree zo Stanford Medicine.

Dve polovice, ktoré prinútia proteíny spolupracovať

TCIP3 funguje ako akýsi dvojhlavý molekulárny nástroj. Jedna jeho časť sa naviaže na BCL6, zatiaľ čo druhá sa spojí s proteínmi P300 alebo CBP. Práve druhá polovica je pre celý mechanizmus dôležitá. P300 a CBP dokážu na okolité proteíny pridať chemické značky nazývané acetylové skupiny. Keď sa takáto značka dostane na BCL6, proteín stratí schopnosť vypínať gény spojené s bunkovou smrťou. P300 a CBP navyše ovplyvnia aj históny. Ide o bielkoviny, okolo ktorých sa v bunkách navíja DNA. Chemické zmeny histónov môžu DNA viac sprístupniť, takže k nej získajú prístup ďalšie proteíny potrebné na aktiváciu génov.

Výsledok preto presahuje účinok klasického lieku, ktorý iba zablokuje rakovinový proteín. TCIP3 zároveň odstráni brzdu a podporí aktiváciu génov, ktoré môžu nádorovú bunku priviesť k apoptóze.

„Nejde len o uvoľnenie brzdy, ktorú predstavuje BCL6. Zároveň zošliapneme plynový pedál, ktorý aktivuje gény bunkovej smrti,“ vyjadrila sa Meredith Nix, jedna z hlavných autoriek štúdie.

Molekula funguje ako „lepidlo“

Vedci následne preskúmali štruktúru TCIP3 na atómovej úrovni. Kryštalizovanú molekulu vystavili röntgenovému žiareniu, čo im umožnilo zistiť, ako presne sa jednotlivé časti systému spájajú. Výsledok priniesol zaujímavé prekvapenie. TCIP3 totiž iba mechanicky nespojil BCL6 s P300 alebo CBP. Po priblížení proteínov vznikli medzi nimi ďalšie kontakty, ktoré celý komplex stabilizovali.

Vedci preto molekulu prirovnali k molekulárnemu lepidlu. Táto vlastnosť zároveň pomohla vysvetliť, prečo TCIP3 dokázal zabíjať lymfómové bunky už pri veľmi nízkych koncentráciách.

„Pomocou štrukturálnych analýz a biofyzikálnych meraní sme zistili, že TCIP3 funguje ako určitý druh molekulárneho lepidla, ktoré tieto proteíny ukotví pri sebe,“ uviedol Sai Gourisankar, ďalší z hlavných autorov výskumu.

Vedci potom účinok overili na myšiach. Do zvierat vložili ľudské lymfómové bunky a nechali ich vytvoriť nádory. Následne začali s podávaním TCIP3 dvakrát denne. Po 11 dňoch nádory v liečenej skupine úplne zmizli, zatiaľ čo v kontrolnej skupine zostali. Výskumníci zároveň nezaznamenali zjavné známky toxicity a krvné testy neukázali výrazný nárast zápalových signálov.

Potenciál aj mimo rakoviny

Výskum však priniesol aj jednu dôležitú otázku. BCL6 totiž potrebujú aj zdravé bunky imunitného systému. TCIP3 preto zasiahol aj takzvané germinálne centrá, v ktorých sa nachádzajú rýchlo sa množiace imunitné bunky. Vedci túto vlastnosť nepovažujú iba za nevýhodu. Práve bunky z germinálnych centier totiž zohrávajú úlohu pri niektorých autoimunitných ochoreniach, medzi ktoré patrí napríklad reumatoidná artritída alebo myasténia gravis. Podobný prístup by preto v budúcnosti nemusel slúžiť iba na liečbu nádorov. Najskôr však bude potrebné molekulu chemicky upraviť a overiť jej bezpečnosť a účinnosť v ďalších zvieracích modeloch.

TCIP3 zatiaľ nemožno považovať za liek určený pre pacientov. Výsledky pochádzajú z laboratórnych experimentov a zo štúdie na myšiach, takže pred prípadným testovaním u ľudí zostáva ešte niekoľko významných krokov.

Výskumníci zo Stanford Medicine teraz hľadajú ďalšie rakovinové proteíny, pri ktorých by sa dal podobný princíp využiť. Namiesto obyčajného vypnutia proteínu by ich chceli chemicky prepojiť s molekulami, ktoré v bunke aktivujú žiaduci proces. Práve táto stratégia môže ukázať, či „molekulárne lepidlá“ nájdu uplatnenie aj pri ďalších typoch rakoviny alebo iných ochoreniach.