Vedci vyvinuli protilátku, ktorá zastavila rast nádoru aj metastázy. Účinkom sa priblížila chemoterapii
Vedci z Umeå vyvinuli protilátku, ktorá dokázala zasiahnuť mechanizmus zodpovedný za rast a šírenie agresívneho karcinómu prostaty. Výsledky naznačujú, že nový prístup by mohol priniesť presnejšiu liečbu s menším zásahom do zdravých procesov v tele.
Mnohé nádory prostaty rastú pomaly a pacienta bezprostredne neohrozujú. Situácia sa mení, keď sa rakovina rozšíri do ďalších častí tela a pokračuje v raste napriek liečbe, ktorá znižuje hladinu mužských hormónov alebo blokuje ich účinok. Lekári tento stav označujú ako metastatický kastračne rezistentný karcinóm prostaty, skrátene mCRPC.
Práve toto štádium zostáva hlavnou príčinou úmrtí spojených s rakovinou prostaty. Tím z Univerzity v Umeå spolu s medzinárodnými partnermi teraz vyvinul protilátku, ktorá v predklinických pokusoch potlačila rast nádoru aj jeho šírenie. Výsledky zverejnil vedecký časopis Signal Transduction and Targeted Therapy.
Receptor, ktorý nádoru pomáha rásť
Nová liečba cieli na receptor TβRI, ktorý patrí do signálnej dráhy transformujúceho rastového faktora beta, teda TGFβ. V bunkách agresívneho karcinómu prostaty môže enzým ADAM17 z receptora odštiepiť jeho vnútornú časť. Vznikne fragment označovaný ako TβRI-ICD, ktorý sa presunie do jadra nádorovej bunky.
Tam sa spojí s proteínom p300 a ovplyvní gény spojené s rastom, invazívnosťou a metastázovaním. Podporuje aj epitelovo-mezenchýmovú tranzíciu, známu pod skratkou EMT. Nádorová bunka pri nej čiastočne stráca vlastnosti pevne ukotvenej bunky a získava väčšiu schopnosť pohybovať sa a prenikať do okolitého tkaniva.
EMT sama osebe nevysvetľuje celý vznik metastáz, no rakovinovým bunkám uľahčuje opustiť pôvodný nádor. Výskumníci zároveň analyzovali dve nezávislé skupiny pacientov s mCRPC, ktoré zahŕňali 158 a 94 ľudí. Vyššia expresia génu TGFBR1, podľa ktorého bunka vyrába receptor TβRI, súvisela v oboch skupinách s kratším prežívaním.
Neprehliadni
Vedci našli aj výraznú pozitívnu koreláciu medzi expresiou génov TGFBR1 a ADAM17. Nejde o dôkaz, že jeden z génov priamo spôsobuje metastázy. Výsledky však podporujú predpoklad, že štiepenie receptora TβRI hrá pri agresívnej forme ochorenia dôležitú úlohu.
Vedci zablokovali presný rez, ktorý pomáha nádoru metastázovať
Tím profesorky Maréne Landström vyvinul viacero monoklonálnych protilátok a následne zdokonalil kandidáta označeného ako mAbF11. Ide o plne ľudskú protilátku, ktorú tvoria ľudské proteínové sekvencie. To z nej robí vhodnejší základ pre budúci liek než protilátky obsahujúce zvieracie časti, proti ktorým môže imunitný systém reagovať.
mAbF11 sa naviaže na receptor TβRI v blízkosti miesta, kde ho má ADAM17 rozštiepiť. Funguje ako kryt nad miestom rezu. Enzým sa k nemu nedostane a fragment TβRI-ICD nevznikne.
V bunkových experimentoch protilátka obmedzila hromadenie TβRI-ICD v jadre, narušila jeho spoluprácu s proteínom p300 a potlačila viaceré znaky EMT. Rakovinovým bunkám tak sťažila jeden zo spôsobov, ktorými prenikajú do okolia.
Vedci potom liečbu otestovali v ľudskom ortotopickom modeli mCRPC. Ľudské bunky rakoviny prostaty implantovali priamo do prostaty imunodeficientných myší. Takýto model lepšie napodobňuje prirodzené prostredie nádoru než bežný pokus, pri ktorom sa bunky vstreknú iba pod kožu.
Liečba mAbF11 zmenšila hmotnosť a objem primárnych nádorov. Pri vyššej dávke znížila aj rozsah metastáz v regionálnych lymfatických uzlinách, spomalila delenie nádorových buniek a potlačila prejavy EMT.
V myšiach zabrzdila rast nádoru takmer ako docetaxel
Výskumníci porovnali protilátku s docetaxelom, chemoterapiou používanou pri pokročilej rakovine prostaty. V sledovaných predklinických pokusoch mAbF11 potlačila rast, invazívnosť a šírenie nádoru v podobnom rozsahu.
Porovnanie sa však týka laboratórnych experimentov a jedného myšacieho modelu. O účinnosti protilátky u ľudí zatiaľ neexistujú žiadne údaje.
Rozdiel sa objavil pri znášanlivosti liečby. Pri docetaxele schudlo 8 zo 16 myší natoľko, že pokus museli približne po dva a pol týždni predčasne ukončiť. Počas štyroch týždňov liečby mAbF11 vedci nezaznamenali porovnateľný pokles hmotnosti ani merateľné zmeny vzostupnej časti aorty, vzhľadu buniek srdcového svalu alebo sledovanej funkcie srdca.
Sú to iba prvé bezpečnostné ukazovatele z krátkodobého pokusu. Výskumníci zatiaľ nevedia, ako bude organizmus reagovať pri dlhšom podávaní, vyšších dávkach alebo pri kombinácii s ďalšími liekmi.
Zasiahne mechanizmus šírenia nádoru bez vypnutia celej dráhy TGFβ
Najväčšou výhodou nového prístupu môže byť jeho presnosť. TGFβ signalizácia v zdravom tele reguluje imunitu, obnovu tkanív, delenie buniek aj fungovanie srdca a ciev. Úplné vypnutie tejto dráhy preto môže zasiahnuť aj procesy, ktoré telo potrebuje.
mAbF11 cieli iba na štiepenie receptora TβRI a vznik fragmentu, ktorý nádor využíva na podporu invazívnosti. Klasickú signalizáciu receptora cez proteíny SMAD pritom podľa bunkových experimentov nenarušila. Práve preto autori predpokladajú, že by mohla mať menej vedľajších účinkov než lieky, ktoré blokujú celú dráhu TGFβ.
Zatiaľ ide iba o predpoklad. Potvrdiť ho môžu až rozsiahlejšie bezpečnostné skúšky a neskôr klinické testy.
Pred prvým podaním ľuďom musí protilátka prejsť bezpečnostnými skúškami
Protilátku zatiaľ nedostali ľudia. Pred prvými klinickými skúškami musia nasledovať toxikologické testy, určenie vhodného dávkovania a ďalšie hodnotenie bezpečnosti. Až potom sa ukáže, či liečba dokáže pomôcť pacientom a predĺžiť ich život.
Dôležitým obmedzením sú aj použité imunodeficientné myši. Ich obranyschopnosť bola oslabená, aby telo neodmietlo ľudské nádorové bunky. Model preto neukáže, ako mAbF11 ovplyvní plne funkčný imunitný systém ani ako by sa správala spolu s imunoterapiou.
Na vývoji protilátky sa podieľala platforma SciLifeLab Drug Discovery and Development Platform. Projekt podporil Umeå Biotech Incubator a spoločnosť MetaCurUm Biotech AB. Autori zároveň uviedli, že Maréne Landström je zakladateľkou, akcionárkou a členkou predstavenstva tejto firmy.
Výskumníci už mAbF11 vyskúšali aj v myšacom modeli agresívneho triple-negative karcinómu prsníka. Liečba v ňom znížila počet metastáz v pľúcach, čo naznačuje, že rovnaký mechanizmus môžu využívať aj iné nádory.
Najbližšie pokusy ukážu, či protilátka prejde bezpečnostnými testami a zachová si účinok aj v organizme s fungujúcou imunitou. Bez toho zostáva sľubným predklinickým kandidátom, nie hotovým liekom.
