Bežný cukor môže pomáhať rakovinovým bunkám odtrhnúť sa a šíriť ďalej
Vedci odhalili, že fruktóza môže pomáhať bunkám rakoviny vaječníkov ľahšie sa oddeliť a šíriť. Zatiaľ to však potvrdili len pri pokusoch na bunkách a myšiach.
Chemoterapia dokáže zničiť veľkú časť nádorových buniek. Niektoré však prežijú a vstúpia do stavu, v ktorom sa už nedelia, no stále ovplyvňujú svoje okolie. Vedci z Wistar Institute zistili, že jedným zo signálov, ktoré takéto bunky uvoľňujú, je fruktóza – jednoduchý cukor prítomný v ovocí, mede, stolovom cukre aj kukuričných sirupoch. Výsledky štúdie vyšli v časopise Nature Aging.
Výskum sa týkal vysokostupňového serózneho karcinómu vaječníkov, známeho pod skratkou HGSOC. Ide o agresívny typ nádoru, pri ktorom patrí chemoterapia na báze platiny k štandardnej liečbe. Väčšina pacientok na ňu spočiatku reaguje, choroba sa však často vráti a rozšíri po brušnej dutine. Návrat a šírenie ochorenia sú spojené s približne 90 percentami úmrtí pri HGSOC.
Cisplatina ich zastavila. Ony však začali meniť svoje okolie
Časť nádorových buniek po pôsobení cisplatiny vstúpila do stavu senescencie. Prestali sa deliť, no biologicky zostali aktívne. Je to podobné fabrike, ktorá zastavila výrobnú linku, ale ďalej vypúšťa látky do svojho okolia.
Senescentné bunky uvoľňujú zmes proteínov, metabolitov a ďalších látok označovanú ako senescence-associated secretory phenotype, skrátene SASP. Tím z laboratória Katherine Aird ukázal, že samotné látky vylúčené týmito bunkami stačili na to, aby sa susedné nádorové bunky ľahšie oddeľovali a vo väčšom rozsahu šírili v pokusoch na myšiach.
Výskumníci použili médium, v ktorom predtým rástli bunky vystavené cisplatine. Do zvierat teda nevložili senescentné bunky, ale iba látky, ktoré uvoľnili. Aj to zvýšilo počet nádorových ložísk v brušnej dutine. Pokus tak oddelil účinok samotných buniek od účinku ich výlučkov.
Neprehliadni
„Niektoré rakovinové bunky, ktoré prežijú chemoterapiu, sa už nedelia, ale stále sú biologicky aktívne. Naša štúdia ukázala, že živina – v tomto prípade fruktóza – môže pôsobiť ako jeden zo signálov, ktoré posielajú okolitým bunkám,“ povedal prvý autor štúdie Aidan Cole.
Vo výlučkoch buniek našli cukor, ktorý menil správanie nádoru
Pri analýze sekretómu vedci objavili zvýšené množstvo fruktózy. Ďalšie pokusy ukázali, že nádorové bunky ju musia prijať a spracovať, aby sa ľahšie oddeľovali. Keď výskumníci vyradili gén potrebný na metabolizovanie fruktózy, jej účinok výrazne zoslabol.
Tím potom skúmal vysoký príjem fruktózy bez predchádzajúcej chemoterapie. Myši dostávali vodu obsahujúcu 30 percent fruktózy už desať dní pred vložením nádorových buniek a pokračovali v jej pití počas celého pokusu. Vysoký príjem fruktózy zvýšil počet nádorových ložísk v brušnej dutine.
Výskumníci však netestovali pitie sladených nápojov na pacientkach ani to, či vyradenie fruktózy zo stravy dokáže spomaliť ochorenie. Použitá dávka bola vysoká a nemožno ju jednoducho prepočítať na počet limonád alebo porcií ovocia. Výsledky preto nehovoria, že ovocie spôsobuje metastázy alebo že zmena jedálnička môže nahradiť liečbu.
Vyššia hladina fruktózy v krvi pacientok s HGSOC súvisela s pokročilejším štádiom ochorenia pri diagnóze. Ide však iba o súvislosť. Z údajov nemožno určiť, či fruktóza chorobu zhoršila, alebo jej hladinu ovplyvnili iné zmeny v organizme.
Fruktóza oslabila väzby, ktoré držia bunky na mieste
Pomocou CRISPR screeningu vedci postupne vyraďovali gény a sledovali, ktoré z nich rozhodujú o oddeľovaní nádorových buniek. Dostali sa k mitochondriálnemu komplexu I, ktorý je súčasťou bunkovej elektrárne a ovplyvňuje aj pomer molekúl NAD+ a NADH.
Spracovanie fruktózy zvýšilo aktivitu komplexu I a zasiahlo dráhu NAD+–SIRT–SREBP1. Aktivované sirtuíny potlačili proteín SREBP1, ktorý zapína gény potrebné na tvorbu cholesterolu. V plazmatickej membráne nádorových buniek preto ubudlo cholesterolu.
Cholesterol v bunkovej membráne pomáha stabilizovať štruktúry, ktorými sa bunky viažu k okoliu. Funguje ako súčasť spojovacieho materiálu. Keď ho ubudne, bunky sa ľahšie odtrhnú.
Pri HGSOC je tento krok nebezpečný. Nádorové bunky sa často oddelia z pôvodného ložiska, pohybujú sa tekutinou v brušnej dutine a následne sa môžu prichytiť na pobrušnici, črevách, tukovom tkanive alebo omente.
Lieky na cholesterol oslabili väzby medzi nádorovými bunkami
Zistený mechanizmus otvoril otázku týkajúcu sa statínov, teda liekov blokujúcich tvorbu cholesterolu. V Spojených štátoch ich podľa Wistar Institute užíva približne 39 miliónov ľudí.
Vedci v laboratóriu použili lovastatín a mevastatín. Po zablokovaní tvorby cholesterolu sa nádorové bunky ľahšie oddeľovali. Keď výskumníci cholesterol opäť doplnili, účinok ustúpil. To podporilo záver, že za zmenou správania buniek bola jeho nižšia hladina v membráne.
„Účinok sme u pacientok zatiaľ netestovali, otvára však otázky o kombinovaní liekov znižujúcich cholesterol s chemoterapiou,“ uviedla Katherine Aird z Wistar Institute.
Laboratórny pokus neukazuje, že statíny podporujú metastázy u pacientok alebo znižujú účinnosť chemoterapie. Pacientky by preto nemali predpísané lieky svojvoľne vysádzať.
Výsledok zatiaľ stojí na bunkách a jednom myšom modeli
Pokusy na zvieratách prebehli iba s jednou nádorovou bunkovou líniou. Použitý nádor bol navyše natoľko agresívny, že výskumníci nedokázali zistiť, či väčšie šírenie skracovalo čas bez zhoršenia choroby alebo celkové prežívanie.
Práca teda ukázala ľahšie oddeľovanie buniek a väčší počet nádorových ložísk, nie kratší život pacientok. Autori nepotvrdili ani to, že obmedzenie fruktózy zlepší odpoveď na chemoterapiu.
Podobný mechanizmus by podľa tímu mohol fungovať aj pri nádoroch pankreasu, hrubého čreva alebo pečene. Vedci to však musia preveriť pri každom type rakoviny zvlášť.
Otáznik visí aj nad doplnkami na podporu NAD+
Vedci skúšali aj kyselinu nikotínovú, formu vitamínu B3, ktorú bunky využívajú pri tvorbe NAD+. V laboratóriu jej pridanie zvýšilo oddeľovanie nádorových buniek. Výsledok sa zatiaľ nepotvrdil u pacientov a nemožno ho preniesť na bežné množstvo vitamínu B3 v strave.
Ďalšou možnou cestou sú senolytiká, experimentálne lieky zamerané na odstránenie senescentných buniek. Ak by sa podarilo odstrániť zdroj SASP, okolitým nádorovým bunkám by chýbali signály, ktoré im uľahčujú odtrhnutie. Či sa tento mechanizmus podarí bezpečne zasiahnuť aj u ľudí, ukážu ďalšie experimenty.
