Ozempic ukázal, že hlad sa dá oklamať. Vedci vytvorili molekulu, ktorá jeho účinok znásobuje
Ozempic a podobné lieky ukázali, že hlad sa dá ovplyvniť cez signály, ktoré telo už pozná. Vedci teraz skúšajú posunúť tento princíp ďalej. Nejde len o to, aby človek jedol menej, ale o molekulu, ktorá sa do buniek dostane ako známy hormonálny pokyn a až vo vnútri prinesie ďalší metabolický zásah.
Tím z Helmholtz Munich pod vedením profesora Tima Müllera zostrojil látku, ktorá spája účinok moderných GLP-1/GIP liekov s lanifibranorom, teda zlúčeninou ovplyvňujúcou metabolizmus tukov, cukrov a zápalové procesy. V experimentoch na obéznych myšiach zasiahla päť biologických cieľov naraz. Dva na povrchu buniek a tri vo vnútri jadra, kde sa prepínajú gény dôležité pre metabolizmus. Štúdiu publikoval vedecký časopis Nature.
Molekula použije známy vstup do bunky a až vo vnútri prinesie druhý zásah
Müllerov tím využil mechanizmus, na ktorom stoja aj dnešné lieky na chudnutie. Na povrchu niektorých buniek sa nachádzajú receptory pre signály GLP-1 a GIP. Keď sa na ne molekula naviaže, bunka ju neberie ako úplne cudzí zásah, ale ako metabolický pokyn, s ktorým už vie pracovať.
Nová molekula má jednu časť postavenú na GLP-1 a GIP, teda na signáloch, ktoré súvisia so sýtosťou, inzulínom a kontrolou cukru v krvi. Semaglutid, známy z liekov ako Ozempic, využíva len GLP-1 dráhu. Táto molekula však pridáva aj GIP receptor ako ďalšie vstupné miesto.
Po vstupe do cieľovej bunky sa dostáva k slovu druhá časť molekuly. Tou je lanifibranor, látka pôsobiaca na PPAR receptory v bunkovom jadre. Tie si môžeš predstaviť ako prepínače, ktoré ovplyvňujú, ako bunka pracuje s tukmi, cukrom a zápalom. Nejde teda iba o pokyn „jedz menej“, ale aj o zásah do toho, ako bunky spracúvajú energiu.
Neprehliadni
Najväčší rozdiel oproti bežnému podaniu lanifibranoru je v doručení. Výskumníci sa nesnažia zaplaviť celé telo ďalšou aktívnou látkou, ale naviazať ju na molekulu, ktorá má prednostne vstupovať do buniek s GLP-1 alebo GIP receptormi. Ak tento princíp bude fungovať aj u ľudí, mohol by priniesť silnejší metabolický účinok pri výrazne nižšej dávke.
Najväčší trik nie je len v účinku, ale v množstve látky, ktoré bunky dostanú
Lanifibranor je zaujímavá látka, no nie je bezproblémová. Pôsobí na jadrové PPAR receptory, ktoré ovplyvňujú metabolizmus tukov, cukrov a zápalové procesy, preto sa testuje aj pri metabolickom ochorení pečene. Keď sa však podáva klasicky, nejde o presnú zásielku do vybraných buniek. Skôr o plošný zásah v tele.
Müllerov tím sa preto nepokúsil zmeniť len samotný lanifibranor, ale najmä spôsob, akým sa dostane k bunkám. Namiesto samostatného podania vo väčšom množstve ho pripojil k GLP-1/GIP molekule. Tá má fungovať ako nosič, ktorý privedie náklad prednostne k bunkám s inkretínovými receptormi.
Rozdiel v dávke je pritom obrovský. Autori štúdie uvádzajú, že použili len 10 nanomolov na kilogram, teda približne 6 900-násobne menej než dávku lanifibranoru potrebnú pri samostatnom podaní v porovnávacích experimentoch. Napriek takému malému množstvu bol výsledok silnejší. Myši jedli menej, výraznejšie chudli a lepšie zvládali hladinu cukru v krvi.
V skúmavke vyzerala obyčajne. Skutočný rozdiel sa ukázal až v tele
V skúmavke nová molekula nepôsobila ako veľká senzácia. Nesprávala sa výrazne silnejšie než bežný GLP-1/GIP koagonista a ani pankreatické ostrovčeky myší z nej neuvoľňovali inzulín dramaticky inak. Pri pohľade len na tieto testy by sa mohlo zdať, že ide iba o zložitejšiu verziu niečoho, čo už poznáme.
V živom tele sa však ukázal rozdiel, ktorý samotné laboratórne testy neodhalili. Nová molekula nefungovala len ako silnejší signál sýtosti, ale ako kombinácia vonkajšieho pokynu cez GLP-1 a GIP receptory a vnútorného zásahu cez lanifibranor. Práve táto súhra spôsobila, že obézne myši jedli menej, chudli viac a lepšie zvládali vysokú hladinu glukózy než pri porovnávacích liečbach.
Autori následne skúšali, čo sa stane, keď jednotlivé časti tohto systému vyradia z hry. Keď zablokovali GLP-1 receptor, GIP receptor alebo PPARδ dráhu, účinok zoslabol. Pri myšiach bez oboch inkretínových receptorov sa stratil. To naznačuje, že sila novej molekuly nestojí na jednom zázračnom prepínači, ale na tom, že päť metabolických cieľov pracuje v jednej schéme.
Menej tuku nebol jediný výsledok. Zmenil sa aj spôsob, akým telo reagovalo na inzulín
Myši na novej molekule nielen chudli, ale aj lepšie reagovali na inzulín. To znamená, že glukóza sa účinnejšie dostávala z krvi do tkanív a pečeň vypúšťala do obehu menej cukru.
Vedci pozorovali aj znaky zlepšeného zdravia pečene a srdca. Pečeň mala nižšie zápalové hodnoty a celkovo lepšie metabolické funkcie. Paradoxné je, že pečeň ani svaly nemajú GLP-1 a GIP receptory. Zlepšenie v týchto tkanivách preto zrejme vzniklo nepriamo, ako následok poklesu hmotnosti a celkového zlepšenia metabolizmu.
Trávenie trpelo podobne ako pri dnešných liekoch, no obávané signály lanifibranoru sa neobjavili
Pri bežných inkretínových liekoch sa často objavujú tráviace ťažkosti, najmä nevoľnosť alebo hnačka. Nová molekula mala podobný profil tráviacich problémov, nevyzerala v tomto smere výrazne horšie ani lepšie.
Dôležité však je, že sa neobjavili niektoré rizikové signály spájané s lanifibranorom pri vyššej systémovej záťaži, najmä zadržiavanie tekutín ani anémia. Pri dávke nižšej o tisíce násobkov je to presne ten výsledok, ktorý výskumníci potrebovali vidieť.
Myši neukázali ani patologické zmeny v orgánoch, zväčšenie srdca alebo problémy s obličkami. Naopak, niektoré ukazovatele kardiovaskulárneho zdravia sa mierne zlepšili.
Najťažšia časť ešte len príde: presvedčiť ľudský metabolizmus, nie myši
Výsledky vyzerajú silno, no stále ide o výskum na zvieratách. To je pri liekoch na obezitu a cukrovku zásadná hranica. Myš nie je malý človek a jej metabolizmus môže na rovnaký zásah odpovedať inak než ľudské telo.
Samotní autori upozorňujú najmä na rozdiely v GIP receptore medzi myšami a ľuďmi. Je to dôležitý detail, pretože práve GIP je jednou z brán, cez ktorú má molekula vstupovať do cieľových buniek. Ak sa táto brána v ľudskom tele správa inak, výsledný efekt môže byť slabší, odlišný alebo si vyžiada úpravu celej molekuly.
Ďalším krokom bude prispôsobiť molekulu ľudským receptorom, overiť jej správanie v ďalších testoch a až potom rozmýšľať nad klinickými skúškami. Bez priemyselného partnera sa takýto vývoj pravdepodobne nepohne rýchlo.
