Vedci objavili zvláštny paradox rakoviny. Gén, ktorý opravuje DNA, ju môže pri nadmernej aktivite ničiť
Gén EXO1 pomáha opravovať DNA, no pri nadmernej aktivite môže nádorovým bunkám škodiť. Výskum naznačuje, že práve táto slabina môže raz pomôcť lepšie vybrať liečbu rakoviny.
Gén EXO1 má v bunke pomáhať s opravou DNA. Nový výskum z Penn State College of Medicine však ukazuje, že pri rakovine môže nastať zvláštny paradox. Ak nádorové bunky vyrábajú príliš veľa proteínu EXO1, opravný mechanizmus sa môže zmeniť na zdroj poškodenia. A práve toto poškodenie môže lekárom v budúcnosti napovedať, ktoré nádory budú citlivejšie na niektoré existujúce lieky.
EXO1 má DNA opravovať, no pri nadmernej aktivite ju môže poškodzovať
EXO1 za bežných okolností funguje ako molekulárne nožnice. Orezáva úseky DNA pri opravách a pomáha bunke zvládnuť poškodenia, ktoré vznikajú pri jej delení. Problém nastáva vtedy, keď bunka začne produkovať tohto proteínu viac, než potrebuje.
Vedci zistili, že pri nadmernej hladine EXO1 sa tieto „nožnice“ môžu pustiť aj do novo vznikajúcej DNA. Tá sa tvorí pri kopírovaní genetickej informácie pred delením bunky. Ak sa tento proces poškodí, vznikajú chyby, ktoré môžu destabilizovať celý genóm. A práve genómová nestabilita patrí medzi typické znaky rakovinových buniek.
Štúdia ukazuje, že EXO1 poškodzuje novo vznikajúcu DNA dvoma hlavnými cestami. Rozširuje medzery v jednovláknovej DNA a zároveň degraduje takzvané obrátené replikačné vidlice. Znie to technicky, ale v princípe ide o miesta, kde sa kopírovanie DNA zaseklo a bunka sa ich snaží zachrániť. Ak je EXO1 príliš aktívny, namiesto záchrany môže poškodenie ešte prehĺbiť.
Nádor sa môže správať podobne ako pri poruche BRCA
Najzaujímavejšie na celom výskume je spojenie s génmi BRCA1 a BRCA2. Tie sú známe najmä pri dedičnom riziku rakoviny prsníka a vaječníkov. Ak sú poškodené, bunka má problém chrániť a opravovať DNA počas replikácie.
Neprehliadni
Výskumníci z Penn State ukázali, že nadmerná aktivita EXO1 môže vytvoriť podobný stav aj v bunkách, kde BRCA gény fungujú normálne. Inak povedané, nádor nemusí mať BRCA mutáciu, no môže sa v niektorých dôležitých vlastnostiach správať tak, akoby ju mal. Tento jav sa označuje ako „BRCAness“.
Dôležitú úlohu tu zohráva aj proteín MRE11. EXO1 s ním spolupracuje pri poškodzovaní novo vznikajúcej DNA. Vedci zároveň ukázali, že problém závisí od aktívnej funkcie EXO1. Keď použili jeho katalyticky nefunkčnú verziu, rovnaké poškodenie nepozorovali. Nejde teda len o prítomnosť proteínu, ale o jeho nadmernú enzymatickú aktivitu.
Nadmerný EXO1 sa objavuje pri viacerých typoch rakoviny
Výskumníci analyzovali dáta z rozsiahlej databázy nádorových vzoriek a zistili, že nadmerná expresia EXO1 sa objavuje pri významnej časti nádorov prsníka a vaječníkov. Podľa tlačovej správy ide približne o 20 až 30 percent prípadov. Zvýšené hladiny EXO1 sa objavili aj pri melanóme, rakovine semenníkov, krčka maternice a pri nádoroch pečene, žlčníka a žlčových ciest.
To neznamená, že EXO1 automaticky spôsobuje rakovinu. Vedci sami pripúšťajú, že v niektorých nádoroch môže byť jeho nadmerná aktivita jedným z mechanizmov, ktoré podporujú genómovú nestabilitu. Zároveň však môže ísť aj o sprievodnú zmenu, ktorá vzniká popri iných genetických prestavbách. Aj takáto zmena však môže byť dôležitá, ak ovplyvňuje správanie nádoru a jeho citlivosť na liečbu.
Nádory s vysokým EXO1 môžu byť citlivejšie na lieky, ktoré poškodzujú DNA
Prakticky najdôležitejšia časť štúdie sa týka reakcie na lieky. Nádorové bunky s vysokou hladinou EXO1 boli citlivejšie na cisplatinu, teda chemoterapeutikum, ktoré poškodzuje DNA. Vedci zároveň testovali aj olaparib, liek zo skupiny PARP inhibítorov, ktorý sa využíva pri nádoroch s poruchami opravy DNA, najmä pri BRCA mutáciách.
Bunky s nadmernou expresiou EXO1 reagovali na tieto zásahy podobne ako bunky s poruchou BRCA. To je dôležité, pretože by to v budúcnosti mohlo rozšíriť skupinu pacientov, ktorí by mohli profitovať z liečby cielenej na slabé miesta v opravách DNA.
Zatiaľ však nejde o hotový návod pre klinickú prax. Výskum stojí najmä na analýze nádorových dát a laboratórnych experimentoch s bunkami. Aby sa EXO1 mohol používať ako spoľahlivý biomarker, bude potrebné overiť tieto výsledky v klinických skúšaniach na pacientoch.
EXO1 neukazuje, či rakovinu dostaneš. Môže však prezradiť, ako sa nádor správa
Pri EXO1 si treba dať pozor, aby z neho nevznikol falošný strašiak. Nejde o mutáciu typu BRCA, ktorú si človek nesie v každej bunke od narodenia a ktorá môže hovoriť o vyššom celoživotnom riziku rakoviny. EXO1 má význam najmä vtedy, keď sa lekári pozerajú priamo na nádor. Nehovorí, či človek ochorie, ale či rakovinové bunky používajú opravný systém spôsobom, ktorý ich môže robiť zraniteľnejšími.
V praxi by to mohlo znamenať, že pri molekulárnom profile nádoru sa nebude sledovať len to, či má pacient mutáciu BRCA. Dôležité môže byť aj to, či nádor nevyrába príliš veľa EXO1. Ak áno, môže sa správať podobne ako nádor s poruchou BRCA, hoci samotná BRCA mutácia v ňom chýba. Práve takýto detail môže raz rozhodnúť, či má zmysel uvažovať o liečbe zameranej na poškodzovanie DNA.
Pointa štúdie teda nie je v tom, že vedci našli nový „gén rakoviny“. Skôr ukázali, že nádor môže mať slabinu tam, kde by sme čakali ochranný mechanizmus. EXO1 má DNA opravovať, no ak sa jeho aktivita vymkne kontrole, môže bunku zatlačiť do stavu, v ktorom horšie znáša ďalšie poškodenie. A práve to môže byť pri liečbe rozhodujúce.
