Vedci odhalili enzým, ktorý môže spustiť Alzheimerovu chorobu. Aktivuje sa v mozgu úplne nečakane
Nový enzým spája zápaly v mozgu s úpadkom pamäti pri Alzheimerovej chorobe. Vedci skúmajú, ako jeho blokovanie môže spomaliť priebeh ochorenia.
Výskumníci z Inštitútu základných vied (IBS) identifikovali enzým SIRT2, ktorý bol doteraz neznámy v kontexte produkcie GABA v astrocytách, ako rozhodujúci faktor pri prepájaní neuroinflamácie s kognitívnym úpadkom pri Alzheimerovej chorobe. Tento sirtuín (NAD+-závislá deacetyláza) sa ukázal byť kľúčovým regulátorom dráh vedúcich k nadmernej tvorbe inhibičného neurotransmiteru GABA, čím poskytuje nové možnosti pre terapiu zameranú na astrocyty.
Astrocyty, dlho považované za pasívne podporné bunky, prechádzajú pri Alzheimerovej chorobe reaktivitou, teda procesom, kedy sa aktivujú obranné mechanizmy proti amyloidným beta plakom (Aβ). Táto reakcia však spúšťa kaskádu škodlivých procesov: fagocytózu plakov prostredníctvom autofágie, následnú degradáciu v močovinovom cykle a produkciu toxického peroxidu vodíka (H₂O₂). Najvýznamnejším dôsledkom je však nadmerná syntéza GABA, ktorá tlmiacimi synapsiami narúša neuronálnu sieť potrebnú pre pamäťové funkcie.
Enzým SIRT2 môže mať veľký vplyv na vznik tejto choroby
Pomocou kombinácie mikroskopického zobrazovania, elektrofyziologických meraní a transkriptomických analýz tím zistil, že SIRT2 a ALDH1A1 sú kľúčovými enzýmami v dráhe vedúcej k patologickej produkcii GABA.
Zvýšené hladiny SIRT2 boli potvrdené nielen v myších modeloch Alzheimerovej choroby, ale aj v mozgovom tkanive zosnulých pacientov. Inhibícia tohto enzýmu v astrocytoch viedla k čiastočnej obnove pracovnej pamäte u myší, čo sa prejavilo v testoch Y-bludiska. Naopak, priestorová pamäť (test NPR) zostala nezmenená, čo poukazuje na komplexnú úlohu GABA v rôznych typoch kognitívnych funkcií. SIRT2 sa podieľa na finálnej fáze produkcie GABA, zatiaľ čo H₂O₂ vzniká už v skorších štádiách. To vysvetľuje, prečo inhibícia SIRT2 neznížila hladiny toxického peroxidu, čo naznačuje potrebu kombinovaného terapeutického prístupu k liečbe.
Sirtuíny, vrátane SIRT2, sú predmetom intenzívneho výskumu v súvislosti s Parkinsonovou alebo Huntingtonovou chorobou. Napríklad inhibítor SIRT2 AK7 preukázal neuroprotektívne účinky v modeloch Parkinsonovej choroby, kde znižoval agregáciu α-synukleínu.
Neprehliadni
V kontexte Alzheimerovej choroby je však úloha SIRT2 ambivalentná. Nakoľko na jednej strane prispieva k patologickej produkcii GABA, na druhej strane reguluje autofágový systém. Inhibícia SIRT2 vedie k stabilizácii mikrotubulov, čo zlepšuje transport autofagozómov a ich fúziu s lyzozómami. Tento mechanizmus by mohol byť výhodný pre odstraňovanie Aβ plakov, no súčasne zvyšuje riziko prežitia reaktívnych astrocytov.
Vedci už hľadajú spôsoby, ako upraviť liečebné postupy na zastavenie, prípadne vyliečenie tejto choroby
Súčasné liečivá zamerané na MAOB (monoamínoxidázu B) blokujú súčasne produkciu GABA aj H₂O₂. Identifikácia SIRT2 a ALDH1A1 umožňuje vývoj selektívnejších terapií. Napríklad cielená inhibícia ALDH1A1, ktorá je súčasťou RA (retinovej kyseliny) signalizácie kritickej pre bunkovú homeostázu, by mohla modulovať oxidačný stres bez ovplyvnenia GABAergnej signalizácie. Štúdia publikovaná v Molecular Neurodegeneration (január 2025) zároveň upozorňuje na nutnosť presnejšieho mapovania časového vývoja choroby. Zmeny v aktivite ALDH1A1 u ľudských pacientov korelovali so závažnosťou ochorenia – najvyššiu aktivitu vykazovali pacienti v miernom štádiu, zatiaľ čo v pokročilých fázach dochádzalo k jej poklesu. Tento dynamický profil naznačuje, že terapeutické intervencie musia byť časovo špecifické.
Hoci inhibícia SIRT2 neposkytla úplné riešenie, jej selektívne pôsobenie na GABAergné dráhy otvára dvere personalizovanej liečbe. Kombinácia s antioxidantmi cielenými na H₂O₂ by mohla zmierniť neurodegeneráciu bez rušivého vplyvu na pamäťové funkcie. Paralelne sa ukazuje, že modulácia aktivity astrocytov cez sirtuíny môže mať širšie aplikácie, teda od neuroprotekcie až po ovplyvnenie synaptickej plasticity.
Komentáre